Туберозный склероз : причины, симптомы, диагностика, лечение

Туберозный склероз : причины, симптомы, диагностика, лечение

а) Синонимы. Также известен как болезнь Бурневилля.

б) Эпидемиология. Туберозный склероз (ТС) является вторым наиболее распространенным нейрокожным синдромом после НФ1, с частотой около 1:6000 родившихся живыми и распространенности среди населения в целом 1:10000. Не существует предрасположенности в отношении расы или пола.

в) Этиология болезни Бурневилля. Туберозный склероз (ТС) является аутосомно-доминантным наследственным состоянием с 80-95% с пенетрантностью и варьирующей экспрессией. До 50% случаев считаются связанными с новыми мутациями. Идентифицировано два ответственных гена (TSC1 и TSC2). Из спорадических случаев примерно три четверти являются вторичными по отношению к TSC2 мутациям. Этот ген локализован на хромосоме 16 (16р13.3).

Белковый продукт (туберин), как полагают, экспонирует активность ГТФаз, будучи вовлеченным в клеточную дифференцировку и пролиферацию. Ген TSC1 был найден на хромосоме 9 (9q34), он кодирует белок (гамартин), участвующий в организации актина цитоскелета и имеет главную роль в миграции нейронов.

г) Диагностика и лечение. Диагноз туберозного склероза (ТС) является клиническим. Диагностические критерии приведены в таблице ниже.

1. Кожные проявления:
– Белесоватые или пепельно-белые полигональные гипопигментированные пятна часто присутствуют при рождении. Однако этот признак не являются патогномоничным ТС, так как встречается и у здоровых людей.
– Ангиофибромы лица: напоминающие акне повреждения обычно встречаются в скуловой области. Они развиваются у 75% ТС пациентов и состоят из сосудистой и волокнистой ткани.
– Перилингвальные фибромы: телесного цвета папулы, специфичны для ТС, выявлены у 19% пациентов в подростковом/зрелом возрасте.
– Шагреневая кожа: гамартома, встречающаяся у 21% ТС пациентов. Чаще всего наблюдается в пояснично-крестцовой области. Как и пепельно-белые пятна—непатогномоничный симптом.

2. Глазные проявления:
– Факоматоз сетчатки (астроцитомы): встречаются у 50-75% ТС пациентов. Они часто диагностируются, так как при рождении отсутствует соответствующий рефлекс. Они не приводят к ухудшению зрения.
– Ахроматические пятна сетчатки.

3. Сердечные и респираторные проявления:
– Сердечная рабдомиома: развивается почти у половины пациентов, в большинстве случаев не вызывая клинических симптомов. Реже могут развиться сердечная недостаточность, аритмия или тромбоэмболические события. Лечение показано большинству пациентов, однако эти поражения, как правило, исчезают спонтанно при взрослении. Операция должна быть отложена до возникновения обострения.
– Легочный лимфангиолейомиоматоз: встречается у 2-5% больных женщин в возрасте после 30 лет. Могут развиваться фатальные осложнения (одышка, кровохарканье, спонтанный пневмоторакс).

4. Почечные проявления:
– Доброкачественные ангиомиолипомы: встречаются у 70-80% больных с ТС; в грех четвертях случаев двусторонние, проявляются обычно в позднем детском возрасте. При значительных поражениях определяется необходимость операции.
– Кисты почек: второе наиболее распространенное поражение почек, встречается у 20% ТС пациентов. Они часто являются множественными и почти в 40% случаев заканчиваются почечной недостаточностью.

5. Неврологические проявления:
– Судороги: развиваются до 85% ТС пациентов. Они часто представляют собой первые признаки расстройства. 69% случаев будут симптоматическими уже к рождению, а большинство приступов разовьются в течение первых 2-3 лет жизни. Мужчины, как правило, страдают чаще, чем женщины Электроэнцефалографическая и клиническая гипсаритмия является наиболее частым проявлением, но припадки могут перейти в психомоторную или генерализованную тонико-клоническую форму. Они не поддаются лечению примерно у 20% пациентов, у которых должна быть рассмотрена возможность хирургического лечения.
– Когнитивная дисфункция: наблюдается примерно в 50% ТС пациентов. Выявлена выраженная зависимость между возрастом начала судорожной активности и когнитивной дисфункцией.
– Кортикальные бугорки: наиболее распространенное церебральное поражение при ТС. Они представляют собой гамартомы, часто встречающиеся у границы серого и белого вещества лобных долей. Однако в большинстве случаев выявляется несколько поражений, вовлекающих оба полушария и несколько асимметричных долей. Гистологически они состоят из глиозной ткани с кальцификацией и кистозной дегенерацией. На МРТ они проявляются как гиперинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях и изогипоинтенсивные на Т1-взвешенных изображениях, с минимальным накоплением контраста. Хирургическое лечение считается показанным только в случаях толерантных к терапии судорог.
– Субэпендимальные узелки: перивентрикулярные гамартомы обычно расположены на уровне хвостатого ядра и в стриоталамической зоне бокового желудочка; они состоят из глиальных и сосудистых тканей и покрыты эпендимой. Субэпендимальные узелки считаются доброкачественными поражениями, не требующими специального лечения. Тем не менее, имеющийся потенциал злокачественной трансформации вызывает необходимость наблюдения.
– Субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома (СГА): считается уникальной для туберозного склероза (ТС). СГА встречается примерно у 6% пациентов с ТС, возникает вдоль пограничной борозды возле отверстия Монро. Считается, что она связана с преобразованием из субэпендимальных клеток. В подавляющем большинстве она расположена в желудочках возле отверстия Монро; иногда подобная форма может быть найдена в паренхиме мозга вторично в результате дегенариции корковых узлов.

Наиболее распространенными проявлениями заболевания являются симптомы повышенного внутричерепного давления (в связи с развитием вторичной гидроцефалии) или изменение частоты приступов или их характера. При рентгенографии субэпендимальный узелок хорошо накапливает контраст. Стандартным методом лечения является полное хирургическое иссечение, выполненное через транскортикальный или транскаллозный подход. При возможности полного удаления, послеоперационного шунтирования для устранения сопутствующей гидроцефалии, как правило, не требуется.

г) Прогноз. Долгосрочные результаты и качество жизни пациентов с туберозным склерозом (ТС) являются переменными, как и его проявления. При легкой форме возможна полноценная жизнь без видимых нарушений. В других случаях возможна определенная инвалидизация со значительным сокращением продолжительности жизни. Долгосрочное выживание в основном обусловлено диапазоном неврологических (эпилепсия, СГА, гидроцефалия) и почечных (почечная недостаточность у пациентов с множественными и/или двусторонними кистами почек) симптомов.

Диагностические критерии для множественного туберозного склероза (МТС) по данным Национального института здоровья. A-В Сагиттальная (А) и аксиальная (Б) МРТ в режиме Т1 после введения гадолиния 10-летнему ребенку с туберозным склерозом и гигантской субэпендимальной астроцитомой левого отверстия Монро.
При исследовании глазного дна (В) выявлены патологические изменения сетчатки (астроцитомы), являющиеся еще одним типичным проявлением данного синдрома.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Туберозный склероз

Туберозный склероз или по-другому называемая болезнь Бурневилля относится к редким врожденным генетическим патологиям – 1 случай на 7-10 тыс. человек. Она наблюдается с рождения и вызывает развитие множества доброкачественных опухолей в различных органах и тканях.

В связи с полисистемным характером поражений — гиперплазией производных экто- и мезодермы возникают разные вариации широкого спектра симптомов. Например, если повреждены ткани мозга, то с высокой вероятностью у больного будет наблюдаться эпилепсия и снижаться интеллект, если нарушения происходят в таких внутренних органах как легкие, почки, сердце, 12-перстная кишка – мальформации фиброзных и соединительных структур, вызывающих пароксизмальную тахикардию, дыхательную и сердечную недостаточность, гематурию, внутренние кровотечения, анемии, абдоминальные боли и т.д.

В основе первой части названия заболевания лежит латинское слово –«tuber», которое переводится как нарост или опухоль. Кроме того, для характерных новообразований на линии размежевания белого и серого вещества коры головного мозга было придумано название «туберсы». В 1880 году их впервые достаточно детально описал французский невролог Бурневилль, имя которого можно встретить в названии в некоторых источниках по патофизиологии. Он выявил у девушки с эпилепсией туберсы на фоне кожных изменений и снижения интеллекта и предложил назвать болезнь туберозным склерозом церебральных волокон.

Благодаря выявлению и исследованию характерных новообразований на кожных покровах лица и гамартом сетчатки глаза удается провести начальную диагностику заболевания.

Патогенез

В основе патологии лежит нарушение процессов формирования зародышевых листков, преимущественно — эктодермы, которые вызывают возникновение дисплазий, напоминающих опухоли в структурах нервной системы, кожи и внутренних органов.

Предположительно существует 2 локуса, которые связаны с болезнью, в них были выявлены гены TSC1 и 2, отвечающие за кодирование белка гамартина и туберина. В норме они оба являются генами-супрессорами опухолевых процессов и не позволяют развиваться патологическим изменениям за счет ограничения избыточного роста тканей, но у больных они не вырабатываются в достаточном количестве. Поэтому помимо доминирующих нейроэктодермальных нарушений и поражения нервной системы и кожных покровов, развиваются доброкачественные опухоли — гамартомы различных органов. Гамартомы происходят из клеток, увеличенных в размерах с ускоренной пролиферацией в результате патологической активации киназы mTOR. Рост и прогрессирующее развитие туберов вызывает функциональные и морфологические нарушения органов, которые могут даже угрожать жизни больного.

Морфологические изменения мозга при туберозном склерозе

• Бугорковые разрастания (туберы) состоящие из избыточного количества нескольких видов клеток (глиальных и гигантских) или гомогенных образований, при этом туберы обычно размером 0,2-2 см и бывают субэпендимальными либо расположенными в стволе головного мозга, базальных ядрах и зубчатом ядре мозжечка.
• Со временем может происходить кальцификация бугорков расположенных интрацеребрально (в извилинах, в коре, под корой, субэпендимально), а также есть риск их злокачествнного перерождения в гигантоклеточные астроцитомы либо в более редких случаях — в глиобластомы.
• Очаги демиелинизации.
• Возможно развитие интракраниальных аневризм в комплексе с нарушениями стеночных структур артериальных сосудов.
• Аномалии клеточных миграций и мальформаций предопределяют неврологические нарушения.

Патологические изменения со стороны других системы органов

• В почках могут быть обнаружены множественные ангиомиолипомы, гамартомы, аневризмы сосудов, гломерулосклероз, нефрит, которые вызывают внутренние кровотечения, хотя и могут протекать бессимптомно.
• В костно-суставном аппарате выявляются признаки локального периостальноо утолщения диафизов трубчатых костей, остеопороза, дефектов эмали зубов, кистозоподобные изменения костей запястий, плюсен, фаланг, участки склерозирования на позвонках и тазовых костях.
• Сердце – также может быть подвержено туберозным изменениям в виде развития миокардиальной рабдомиомы в виде одного узла или множественных поражений.
• ЖКТ – патологические изменения выражаются в виде узловых опухолей, фибромили папиллом ротовой полости, ректальных полипов, возникающих после 20 лет и вызывающих боли при дефекации.
• Легкие – патологические изменения в виде лимфангиолейомиоматоза наблюдаются достаточно редко в 1 случае из 100 и обычно — у женщин после 30 лет, они вызывают скопление неспецифического ретикулярного инфильтрата.

Классификация

В зависимости от локализации генной мутации заболевание бывает первого типа – когда нарушена последовательность гена TSC1 9 хромосомы района 9q34, кодирующая гамартин и второго типа при транспозициях или других мутациях в гене TSC2 16 хромосомы района 16p13, ответственном за кодирование туберина.

Основным фактором определения особенностей туберозного склероза является злокачественность и доброкачественность течения, а также вовлеченность других систем органов, например, развитие ангиомиолипом почек – примерно в 60-80% случаев, миокардиальной рабдомиомы – у 45% больных.

Причины

Тип наследования туберозного склероза — аутосомно-доминантный, может иметь различную пенетрантность. Однако, до 70% случаев заболевания вызваны cпонтанной мутацией — de novo, то есть ни у одного из родителей не было болезни Бурневилля. Если же один из родителей болен, то патология в потомстве будет возникать с 50% вероятностью.

Симптомы туберозного склероза

Основным проявлением туберозного склероза является рост бугоркоподобных новообразований в структурах головного мозга, которые также выявляются на коже, в костях, глазах, почках, легких и сердце. Вызванная патологическими изменениями симптоматика может существенно отличаться у разных больных, но чаще всего наблюдается триада типичных симптомов:

• Эпилепсия – в большинстве случаев (с учетом известных данных – в 90%) на фоне сниженного интеллекта у пациентов наблюдаются эпилептические припадки различного типа, начиная с инфантильных спазмов, тонически-клонических, тонических, акинетических, миоклонических, и заканчивая атипичными, вплоть до формирования эпилептического статуса, а также в 7-10% возможно развитие окклюзионной гидроцефалии.
• Снижение уровня интеллекта (деменция) и проблемы с его развитием, у больных проявления умственной отсталости могут быть незначительно выражены, при этом важнейшее значение имеет масштаб поражений корковых центров, наличие аномальных отклонений в развитии структур головного мозга, а также тяжесть течения и последствия эпилептических припадков.
• Кожные изменения – гипопигментированные пятна, которые с возрастом становятся все больше и ангиофибромы на подбородке, на щеках и возле носа, напоминающие фигуру бабочки и и иногда называемые аденомой сальных желез Прингла, внешне новообразования напоминают сыпь, при этом пятна и узлы могут быть разного размера от 1 мм до 1 см, они с течением времени сливаются и меняют цвет до коричневого либо темно-красного, имеют гладкую ровную поверхность, у некоторых пациентов обнаруживаются признаки «шагреневой кожи», фиброзных бляшек и околоногтевых фибром, называемых опухолью Кенена.

Фибромы околоногтевых валиков

Симптомы туберозного склероза у детей

Туберозный склероз в большинстве случаев поражает ткани головного мозга и вызывает умственную отсталость, но помимо этого тревожными симптомами для подозрений родителей на болезнь Бурневилля могут быть такие особенности у детей как:

• задержка психо-речевого развития;
• гиперактивность;
• агрессивность или напротив – малая эмоциональность;
• тревожность и замкнутость;
• нарушения цикла сна и бодрствования, сомнамбулизм;
• головные боли;
• беспричинная рвота;
• ухудшение остроты и дефекты полей зрения, возможны кровоизлияния и развитие неоваскулярной глаукомы.

Кожные проявления как на фото ниже при туберозном склерозе развиваются с рождения и выявляются даже у младенцев (примерно у 80% больных деток), проявляясь гипопигментированными пятнами – манифестным признаком заболевания, который может быть проигнорирован и ложно принят за простые родимые пятна. Кроме того, могут быть обнаружены белые пряди волос.

Гипопигментированные пятна у ребенка

В ряде случаев манифестирующим симптомом становятся судорожные пароксизмы нескольких типов, примерно в 60% случаев — на первом году жизни возникают одиночные эпилептические приступы. Они отличаются резистентностью к противосудорожной терапии и высокой частотой, являясь главным фактором инвалидизации в детском возрасте.

Для лучшей визуализации кожных поражений рекомендовано прибегнуть к использованию ультрафиолетовых лучей.

Анализы и диагностика

Основной задачей диагностики становится выявление полисистемности патологии и определение триады классических симптомов, тогда как лечащий врач назначается в зависимости от степени выраженности и превалирования определенных клинических проявлений.

Основными методами определения туберозного склероза являются:

• краниография – позволяет выявить интракраниальные интрацеребральные кальцинаты;
• пневмоэнцефалография – при помощи рентгенографического исследования с наполнением мозговых желудочков воздухом удается визуализировать деформации желудочковой системы и окклюзионную гидроцефалию;
• рентгеновская компьютерная томография (РКТ) необходима для исследования интракраниальных проявлений туберозного склероза с уровнем верификации 75-85%, например, удается обнаружить очаги туберов, утолщение костей черепного свода, гипоплазию мозолистого тела;
• контрастирование – дает возможность выявить злокачественность новообразований, так как они становятся способными накапливать контрастный препарат, чаще всего проводится после обнаружения признаков окклюзионной гидроцефалии.

РК-томограмма головного мозга с супэпиденмальными кальцинатами и внутренней гидроцефалией при туберозном склерозе

Для определения других аномалий развития и патологических изменений может быть рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии, УЗИ почек и патоморфологических исследований.

Важно! В связи с риском развития хронической почечной недостаточности пациенты требуют мониторинга артериального давления, плазменного уровня ренина и ангиотензина.

Лечение туберозного склероза

Лечение обычно проводится симптоматическое и чаще всего направлено на подбор антиконвульсантов, учитывающих характер судорожных приступов и позволяющих избежать осложнений как при эпилепсии.

Что такое туберозный склероз: симптомы, диагностика и лечение

Туберозный склероз — редкое (1 случай на 30 000 человек) генетическое заболевание, вызывающее образование опухолей в органах по всему телу. Поражаются чаще всего внутренние органы (почки, сердце, легкие), но на начальной стадии заболевание может проявлять себя внешне: на коже лица появляются множественные новообразования.

Впервые «туберсы» (от лат. tuber — нарост) — новообразования в головном мозге — описывает невролог Бурневилль, поэтому в некоторых источниках данную болезнь можно встретить под его именем.

Лечение и прогноз туберозного склероза — задача не из легких: здесь нужен целый ряд грамотных специалистов и проведение множества обследований. При этом прогноз будет зависеть от здоровья пациента в целом, как быстро ему поставили правильный диагноз и как скоро начали лечение. В лучшем случае пациенты с ТС могут прожить довольно долгую жизнь.

Причины туберозного склероза

Болезнь Бурневилля имеет генетическую природу и обусловлена мутациями в генах TSC1 и TSC2, в связи с чем у больных наблюдается неконтролируемый рост опухолевых тканей.

Выделяют 2 типа туберозного склероза в зависимости от локализации:

• Мутация гена 34 локуса девятой хромосомы. В этом случае происходит нарушение кодирования гематина — антионкогена, обеспечивающего профилактику опухолевой трансформации клеток;
• Мутация в 13 участке шестнадцатой хромосомы приводит к сбоям в работе туберина — белка, блокирующего неконтролируемый рост клеток.

Мнение эксперта

Автор: Андрей Игоревич Волков

Врач-невролог, кандидат медицинских наук

Туберозный склероз — очень редкое заболевание, генетическое, характеризуется развитием доброкачественных опухолей в различных органах. ТС диагностируется в период полового созревания. Примерная частота — 1 на 6000. Если один из родителей имеет такое заболевание, то шанс того, что оно обнаружится у ребенка, составляет 50%. В то же время есть статистика, показывающая что 2/3 случаев — это новые мутации.

Клинические проявления заболевания очень разнообразны и зависят от локализации опухолей. Поражения ЦНС перекрывают поток нервных импульсов, приводят к задержке когнитивного развития, провоцируют судороги, спазмы. Туберомы могут разрастаться и перекрывать поток спинномозговой жидкости, что становится причиной односторонней гидроцефалии. Ангиолипомы (опухоли почек) и поликистоз почек провоцируют развитие артериальной гипертензии. Очень часто встречаются поражения кожи.

Для диагностики используются большие и малые признаки. Чтобы поставить диагноз туберозный склероз, достаточно двух больших признаков или одного большого признака в сочетании с двумя (и более) малыми. Обязательно нужны анализы крови и мочи, УЗД почек, ЭКГ, ЭЭГ, КТ, МРТ, генетические исследования.

Формы заболевания

ТС имеет два основные формы:

1. Семейная — обнаруживается в семьях, где был больной родственник. У ребенка, чей родитель болен ТС, шанс заболевания — до 50%.
2. Спорадическая — не носит наследственный характер, возникает спонтанно.

Симптомы туберозного склероза

Болезнь Бурневилля имеет довольно вариабельную клиническую картину, но в целом все признаки протекания болезни можно разделить на первичные и вторичные.

• ангиофибромы (новообразования с волокнистым и сосудистым типом ткани) лица или фиброзные бляшки (плотные округлые белые образования) на лбу;
• новообразования возле ногтей;
• нарушение пигментации кожи: появление трех и более гипопигментных пятен;
• выраженная сухость кожных покровов, так называемая шагреневая кожа;
• множественные новообразования на сетчатке (гемартомы);
• туберсы на головном мозге на границе белого и серого вещества;
• опухоль ЦНС;
• гиганто-клеточная астроцитома;
• рабдомиома (узел) сердца;
• кистозная деструкция легочной ткани;
• множественные новообразования на почках.

• многочисленные углубления в эмали зубов;
• полипы в кишечнике;
• разрушение костной ткани (костные кисты);
• фибромы полости рта;
• доброкачественные опухоли (гамартомы) внутренних органов;
• изменение цвета сетчатки глаза;
• нарушение пигментации кожных покровов;
• кисты в почках.

Для точного диагностирования туберозного склероза специалисту нужно подтверждение, как минимум двух первичных признаков или одного первичного признака и двух вторичных признаков.

У детей симптоматика следующая:

• головокружение и замедленная речь;
• временное ухудшение зрения, боль в глазах;
• понижение мышечного тонуса;
• дрожь конечностей (при поражении мозжечка);
• недержание мочи (при сложном протекании болезни);
• тошнота и рвота.

Поражение ЦНС

Поражение центральной нервной системы может проявляться по-разному. У пациента могут наблюдаться:

• приступы судорог (встречаются уже на первом году жизни ребенка, больного туберозным склерозом);
• изменение поведенческих реакций (аутизм, синдром гиперподвижности и дефицита внимания, агрессия и аутоагрессия);
• нарушение интеллекта (умственная отсталость) — отмечается в 50% случаев (варьируется от умеренной до глубокой);
• нарушение сна (бессонницы, снохождение, раннее пробуждение и пр.).

При поражении ЦНС на мозге появляются:

1. Корковые туберсы (единичные и множественные) — выступы над бороздами головного мозга. Наблюдаются у больных в 50% случаев;
2. Субэпендимарные узлы локализуются в желудочках головного мозга. В 10-15% случаев могут перерасти в гигантоклеточные астроцитомы. В этом случае у пациентов наблюдаются сильная головная боль, тошнота и рвота.

Дерматологические симптомы

Данное заболевание довольно активно проявляет себя внешне. Так, у больного могут обнаруживаться следующие симптомы:

• гипопигментные пятна — белые пятна на теле и ягодицах. Часто обнаруживаются с рождения, с возрастом их число растет;
• ангиофибромы лица — розоватые узлы на щеках, носу и подбородке;
• «шагреневая кожа» — желтоватая кожа с характерной поверхностью (похожа на цедру апельсина), локализуется обычно в пояснично-крестцовом отделе;
• околоногтевые фибромы — красноватые узлы вокруг ногтя, обычно на ногах.
• фиброзные бляшки — новообразования цвета кожи, немного шероховатые на ощупь; локализуются обычно на лбу;
• белые пряди волос, ресниц и бровей (часто данный симптом списывается родителями на детский возраст, и ему не придается большого значения. Но если белые волосы сочетаются с другими симптомами ТС, стоит посетить врача).

Офтальмологические симптомы

У 50% пациентов наблюдаются офтальмологические симптомы, сложность заключается лишь в том, что их трудно обнаружить на ранних этапах. Проявляется заболевание на этом уровне в появлении доброкачественной опухоли (гамартома, нередко — множественных) сетчатки и зрительного нерва. Обычно опухоль локализуется рядом с оптическим диском.

Проявляет себя гамартома падением зрения, депигментацией радужки, отеком диска зрительного нерва, косоглазием, катарактой и пр.

Поражение внутренних органов

Новообразования внутренних органов при ТС часто бывают множественными и поражают парные органы. Какое-то время течение болезни может быть бессимптомным. Чаще других при ТС поражаются следующие органы:

• сердце (рабдомиома) — при внутриутробном развитии рабдомиомы — вероятна гибель плода. У маленьких детей о наличии рабдомиомы могут свидетельствовать тахикардия, аритмия, фибрилляция желудочков. У детей постарше симптомов вообще может не быть, а к 5-6-летнему возрасту рабдомиома может исчезнуть совсем);
• легкие (кисты) поражаются уже в сознательном возрасте, обычно подростковом, приводит к дыхательной недостаточности;
• почки (поликистоз) — симптом характерен для половины больных и выступает вторым, приводящим к смерти (после поражения ЦНС). Данная проблема обнаруживается обычно у больных после 30 лет;
• печень (гамартома — доброкачественная опухоль, которая сопровождается одышкой, рвотой, дыхательной дисфункцией);
• кишечник (полипы — доброкачественные новообразования на ножке, свисающие со стенок органа. Возможны приступы схваткообразных болей и кровотечение).

Два последних нарушения приводят также к образованию дефектов зубов (углубления на эмали).

Диагностика туберозного склероза

ТС довольно трудно диагностировать. Как уже говорилось выше, иногда заболевание может протекать бессимптомно. Так как болезнь проявляет себя в разных органах (от глаз до кишечника), необходимы будут совместные усилия нескольких специалистов и проведение обширного обследования. Для начала специалистами проводится опрос пациента, который обычно содержит следующие вопросы:

• Какие симптомы?
• Как давно они появились?
• С какой частотой повторяются?
• Были ли в семье случаи данного заболевания?

Невролог осматривает пациента с целью найти какие-либо неврологические патологии (приступы эпилепсии, расстройства интеллекта и пр.).

Дерматологический осмотр нацелен на нахождение бугорков на коже или признаков ее обесцвечивания.

Офтальмолог осматривает глазное дно, сетчатку, зрительный нерв.

Также проводятся следующие обследования:

• Анализ крови на наличие повышенного уровня креатина, мочевины (наблюдается при поражении почек);
• Анализ мочи на наличие крови в ней (также симптом нарушения работы почек);
• Эхокардиография призвана показать бугорки на сердце;
• ЭЭГ с пробами поможет зарегистрировать церебральную эпилептическую активность.
• Чтобы оценить силу поражения ЦНС необходимо провести КТ и МРТ головного мозга. В случае туберозного склероза здесь будут видны бугорки на поверхности головного мозга, а также увеличение количества ликвора.
• При подозрении на локализацию ТС в конкретном органе проводится УЗИ, КТ и МРТ этого органа или совокупности (например, УЗИ брюшной полости), при подозрении поражения кишечника проводится ректороманоскопия и колоноскопия. Диагностика офтальмологических поражений происходит путем проведения офтальмоскопии (осмотр глазного дна с целью оценки состояния сетчатки).
• Генетическое обследование на наличие изменений в генах TSC1 и TSC2.

Лечение туберозного склероза

Полностью вылечиться от ТС на данный момент невозможно, так как заболевание является генетическим. Курс терапии призван прервать признаки болезни и улучшить общее состояние пациента.

Антиконвульсантная терапия является основной в лечении ТС, так как данное заболевание сопровождается частыми припадками эпилепсии, а степень олигофрении напрямую связана с частотой эпиприступов.

Врачами обычно назначаются препараты следующего рода:

• Гипотензивные — призваны понизить давление;
• Сердечно-сосудистые — в случае нарушения работы сердца;
• Кортикостероиды, противосудорожные средства и антидепрессанты — для ликвидации приступов эпилепсии и пр.

Пациентам с ТС также важно правильно питаться: необходимо увеличить потребление жиров и уменьшить — белков и углеводов.

В случае тяжелого протекания болезни пациентам назначается операция (в зависимости от места локализации опухоли): удаляют опухоли в головном мозге, почках, органах ЖКТ и пр. Если опухоли множественные, нередко удаляется орган целиком. Бугорки на коже удаляют лазером или методом криодеструкции.

Для детей также необходима консультация психотерапевта для предупреждения олигофрении. Лечение в детском возрасте призвано устранить нервные судороги. При локализации опухолей в сердце или почках лечат сердечную и почечную недостаточность. Внутричерепные опухоли подлежат удалению, так как они провоцируют рост внутричерепного давления. Вовремя поставленный диагноз и грамотное лечение дает шансы ребенку прожить довольно долгую жизнь.

Осложнения

ТС — заболевание довольно опасное: диагностировать его трудно, вылечить практически невозможно, так еще и встречается ряд осложнений, а именно:

• Гемианопсия — поражение зрительной системы. Человек с таким диагнозом видит мир будто наполовину;
• Водянка головного мозга (гидроцефалия) опасна сильными головными болями, снижением слуха и зрения;
• Почечная недостаточность ведет к задержке шлаков в организме, нарушению кислотно-щелочного баланса, сбоям в работе сердца;
• Стойкая эпилепсия — это невозможность для пациента прийти в сознание даже на время между приступами. Эпилептический статус (затянувшийся приступ) может привести к летальному исходу.

ТС опасен целым рядом осложнений, каждое из которых, в свою очередь, требует отдельного лечения, именно поэтому так важно вовремя поставить правильный диагноз и приступить к лечению ТС.

Прогноз заболевания

Полностью данное заболевание устранить невозможно, но вот облегчить симптомы — вполне. Поэтому так важно диагностировать ТС на ранних этапах: возможно для борьбы с признаками еще будет достаточно традиционной терапии без хирургического вмешательства.

Поэтому при обнаружении ряда вышеописанных симптомов (особенно у детей) сразу необходимо проконсультироваться с врачом, сдать необходимые анализы и пройти обследование. Так как ТС — нарушение генетическое, то людям, в чьих семьях оно встречалось, на стадии планирования беременности рекомендуется консультация медицинского генетика.

Туберозный склероз

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Туберозный склероз (синонимы: болезнь Припгля-Бурпевелли, факоматоз Бурневелли-Ван дер Хеве и др.) – наследственное заболевание, характеризующееся гиперплазией производных экто- и мезодермы. Тип наследования – аутосомно-доминантпый. Мутантные гены расположены в локусах 16р 13 и 9q34 и кодируют туберины – белки, регулирующие ГТ-фазную активность других внеклеточных белков.

Код по МКБ-10

Причины туберозного склероза

Туберозный склероз – мультисистемное заболевание с поражением производных эктодермы (кожа, нервная система, сетчатка глаза) и мезодермы (почки, сердце, легкие). Наследование аутосомно-доминантное с вариабельной экспрессивностью и неполной пенетрантностью. Установлено сцепление с локусом llql4-1 lq23. Вероятно наличие других дефектных генов, в частности, располагающихся на 12-й и 16-й хромосомах. До 86 % случаев заболевания – следствие новых мутаций, однако при тщательном комплексном обследовании родственников больных, включающем томографию черепа, исследование глаз и почек, количество наследственных форм возрастает.

[1], [2], [3], [4], [5]

Патогенез

В ангиофибромах отмечаются пролиферация фибробластов, разрастание коллагеновых волокон, образование новых сосудов, расширение капилляров, отсутствие эластических волокон. В гипопигментных пятнах наблюдаются уменьшение меланоцитов и размеров меланосом, пониженное содержание меланина в меланоцитах и кератиноцитах.

Патоморфология

Ангиофибромы состоят из большого количества мелких сосудов, часто с расширенными просветами, располагающихся в плотной соединительной ткани с большим количеством клеточных элементов. С течением времени сальные железы становятся атрофичными и даже исчезают совсем. Число волосяных фолликулов, однако, нередко увеличено, иногда они незрелые. Мягкие фибромы гистологически имеют типичную картину фибромы, но без сосудистого компонента. В области шагреневидных очагов, в нижней части сетчатого слоя дермы, видны массивные разрастания гомогенных коллагеновых волокон, что напоминает склеродермию. Эластические волокна в этих местах фрагментированы, сосуды и придатки кожи отсутствуют. При ультраструктурном исследовании выявляются плотные компактные пучки коллагеновых фибрилл, среди которых встречаются единичные изогнутые или скрученные фибриллы, располагающиеся среди тонковолокнистого вещества, возможно, предшественника коллагена. В очагах гипопигментированных пятен отмечается хотя и нормальное количество меланоцитов, однако пигмент в них, а также в эпителиоцитах, не содержится. В меланоцитах белых пятен при электронно-микроскопическом исследовании обнаружены уменьшение размеров меланосом, снижение содержания зрелого меланина. В молочно-белых пятнах меланосомы встречаются лишь в начальных стадиях развития, как при кожно-глазном альбинизме.

Гистогенез пока неясен, однако находят повышение чувствительности лимфоцитов и фибробластов больных туберозным склерозом к ионизирующей радиации, что может указывать на нарушение восстановительных процессов ДНК и объяснять частоту возникновения новых мутаций.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Симптомы туберозного склероза

Заболевание начинается в детском или юношеском возрасте. Кожа поражена в 96 % случаев. Характерно наличие узелков величиной от булавочной головки до горошины, расположенных симметрично в носощечных складках, на подбородке, в околоушной области. Узелки округлой, овальной формы, уплощенные, коричневато-красного цвета, обычно тесно прилегают друг к другу, иногда сливаются, выстоят над окружающей кожей. Поверхность их гладкая, нередко с телеангиэктазиями. На туловище отмечаются «шагреневые» бляшки, которые представляют собой соединительно-тканный невус. Они слегка приподняты над поверхностью кожи, мягкие, с бугристой поверхностью, напоминающей кожуру апельсина. Встречаются околоногтевые фибромы (опухоль Кенена) – опухоли или узлы на ногтевом валике. 80 % больных имеют гипопигментные белые с желтоватым или сероватым оттенком пятна, расположенные на туловище, ногах, руках и шее.

Клинически характерны классическая триада симптомов: ангиофибромы, умственная отсталость и эпилепсия. Отмечается симметричное расположение ангиофибром на лице, преимущественно в области носогубных складок, на щеках, подбородке, реже на лбу и волосистой части головы. Они представляют собой мелкие красноватые узелки с гладкой поверхностью, появляющиеся обычно в детском возрасте, и встречаются у 90 % больных в возрасте старше 4 лет. Кроме ангиофибром, на коже встречаются фибромы, шагреневидные очаги, пятна цвета “кофе с молоком”, гипопигментированные пятна, подногтевые и околоногтевые фибромы и узелки на слизистой оболочке полости рта.

Мягкие бледно-розовые или коричневые опухолевидные или в виде бляшек различных размеров фибромы обычно локализуются на лбу, волосистой части головы и верхней части щек. Шагреневидные очаги наряду с ангиофибромами являются наиболее частыми кожными проявлениями туберозного склероза. Они выявляются почти у всех больных старше 5 лет в виде плоских приподнятых очагов различных размеров, имеющих цвет нормальной кожи и поверхность типа “лимонной корки”. Располагаются обычно в пояснично-крестцовой области. Пятна цвета “кофе с молоком”, как показали исследования S.D. Bell и D.M. MacDonald (1985), встречаются одинаково часто у больных туберозным склерозом и у здоровых лиц, в связи с чем диагностического значения не имеют. В отличие от них гипопигментированные пятна важны для диагностики. Они обычно напоминают очертания листа, заостренные с одной стороны и закругленные с другой, и имеют бледно-сероватую или молочно-белую окраску. У людей со светлой кожей пятна удается увидеть только с помощью лампы Вуда. Они существуют с рождения и с возрастом лишь увеличиваются в размере. Сочетание пятен с эпилептиформными припадками у детей имеет диагностическое значение. Подногтевые и околоногтевые опухолевидные образования представляют собой фибромы или ангиофибромы. Опухоли сетчатки – факомы, или астроцитарные гамартомы, – также одно из наиболее частых проявлений туберозного склероза. Они хотя и неспецифичны, но характерны для туберозного склероза, поэтому обследование глаз необходимо во всех случаях, если предполагают наличие туберозного склероза. Другим характерным признаком являются внутричерепные кальцификаты, выявляемые при рентгенологическом обследовании, что и дало название заболеванию “туберозный склероз”. Судорожные припадки нередко являются самыми ранними симптомами заболевания и до появления кожных симптомов расцениваются как эпилепсия. Менее частые проявления туберозного склероза – аномалии скелета, рабдомиомы, опухоли нервной системы, висцеральных органов и дисэмбриоплазии.

В полную развернутую клинику болезни входят также впутрицеребральные обызвествления, опухоли сетчатки, гемартромы и кисты почек, гемартромы печени, рабдомиома сердца.

Туберозный склероз: о заболевании и его лечении

Туберозный склероз: все от симптомов до лечения

Туберозный склероз: о заболевании и его лечении

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) – это редкое генетическое заболевание, которое может быть унаследовано от одного из родителей или возникнуть в результате спонтанной генетической мутации. Один из 6000 – 10000 новорожденных имеет мутацию в одном из генов, вызывающих эту болезнь.

Заболевание вызывает возникновение множественных опухолей доброкачественного характера (гамартом), которые приводят к нарушению работы жизненно важных систем организма.

Мультисистемность туберозного склероза выражается в поражении практически всех органов – мозга, центральной нервной системы, почек, сердца, кожных покровов, глазной сетчатки, пищеварительного тракта, легких, и др.

Проявления туберозного склероза, которые больше всего влияют на качество жизни, чаще всего связаны с его воздействием на мозг, и включают эпилептические приступы, задержку развития, в том числе и умственного, и аутизм. Однако многие пациенты в состоянии жить полноценной независимой жизнью и быть профессионально востребованными, работая, например, врачами, юристами, учителями и инженерами.

Симптомы

Это заболевание достаточно редкое, а потому не до конца изученное. Признаки его разнообразны, поражаются многие органы, системы и потому порой поставить точный диагноз можно лишь после комплексного обследования.

Признаки туберозного склероза разнообразны, поражаются многие органы, системы и потому порой поставить точный диагноз можно лишь после комплексного обследования.

Обычно первыми симптомами недуга являются полиморфные образования на коже. На разных частях тела возникают узелковообразные бугорки диаметром от 0,5 до 1 см (чаще на лице – носе, щеках, на голове в волосистой части), а также пятна в форме «листьев». Такие депигментированные участки кофейно-молочного или белесого цвета на коже могут появиться в любом месте туловища. Вероятность их появления у новорожденных до года – 80%, на втором году – до 100%. Количество участков с неравномерной депигментацией увеличивается по мере взросления ребенка. В 15% случаев могут встречаться оба вида пятен – и белесого цвета, и кофейно-молочного.

Помимо кожных, в число признаков данного вида склероза входят:
• миоклонические приступы,
• тонико-клонические генерализированные приступы,
• гемианопсия.

При миоклонических судорогах сознание больной не теряет, отдельные группы мышц непроизвольно и беспорядочно сокращаются. Такое патологическое шоковое подергивание мышц быстро проходит.

При тонико-клонических судорожных генерализированных приступах человек резко теряет сознание. При массивном спазме могут произойти непроизвольное отделение мочи и травматизация языка (больной может его прикусить).

Гемианопсией называют частичную потерю человеком поля зрения с ограничением пространства вокруг.

Формы и причины заболевания. Профилактика недуга

Существуют две формы туберозного склероза:
– наследственная
– спонтанная (мутации de novo)

Туберозный склероз наследственное заболевание. Но даже при наличии у родителей мутации в генах вполне вероятно рождение здорового малыша. Для этого при планировании беременности важно пройти полное обследование у генетика.

Болезнь Бурневилля относится к аутосомно-доминантному типу. Это вид наследования, при котором генетическое заболевание проявляется в случае, если у человека есть хотя бы один соответствующий ему мутированный ген. Болезнь может быть унаследована от любого из родителей с вероятностью 0-50%. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Недуг диагностируют не сразу – либо в младенческом возрасте (до 1 года), либо в подростковом. Примерно одна треть случаев туберозного склероза обусловлена наследственностью, остальные две трети представляют собой спонтанные непредсказуемые генетические мутации.

Гены 9-й и 16-й хромосом отвечают за контроль над синтезом гамартина и туберина – белков, подавляющих опухолевые процессы. Но когда происходит мутация этих генов, барьер на пути патологического разрастания аномальных тканей исчезает – и образуются опухоли.

Если поврежден ген 9-й хромосомы, развивается туберозный склероз I-го типа (TSC1). При мутации 16-й хромосомы ставят диагноз TSC2 – II-й тип заболевания.

Но даже при наличии у родителей мутации в генах вполне вероятно рождение здорового малыша. Поэтому при имеющихся в семье наследственных заболеваниях необходимо перед планированием ребенка посетить генетика для консультации и обследования ради исключения случая рождения больного малыша.

При подозрении на туберозный склероз необходимо как можно раньше обратиться к специалистам (неврологу, дерматологу, генетику, офтальмологу, нефрологу, кардиологу, гастроэнтерологу и др.) и пройти комплексное обследование, чтобы снизить риск возникновения осложнений.

Диагностика и виды обследования

При первичном обращении к врачу следует рассказать о давности возникновения первых признаков болезни, какие именно жалобы беспокоят (судороги, узелки на языке, коже, ее депигментация, частичная слепота с невозможностью видеть какую-то часть пространства), а также о том, были ли подобные недуги у кого-то в семье.

• Общий анализ крови
• Общий анализ мочи
• Рентгенография
• Консультации врачей невролога, офтальмолога, дерматолога и генетика
• МРТ и КТ
• ЭЭГ и ЭКГ
• Эхокардиография
• УЗИ

Обязательна сдача общеклинических анализов – крови и мочи. При патологии в анализе крови может повыситься уровень мочевины и креатинина, так как они являются продуктами обмена белка и говорят о работе почек. Если почки поражены недугом, то в моче возможно появление крови (гематурия).

Назначается и рентгенография для обнаружения опухолевых разрастаний в тканях.

На приеме у невролога нужно обратить внимание доктора на беспокоящие приступы судорог, головной боли, рвоты, изменения поведения и расстройства интеллектуального характера.

Нельзя сегодня комплексно обследоваться без томографий – магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной (КТ). Благодаря их использованию специалисты могут:
• заняться вплотную послойным изучением строения головного мозга;
• выявить в нем опухоли (чаще они встречаются на границе серого вещества с белым);
• обнаружить признаки анормального развития вещества мозга и участки со сниженной плотностью его нервной ткани;
• выявить в полостях головного мозга скопление ликвора (цереброспинальной жидкости, снабжающей мозг питанием и обеспечивающей обменные процессы).

Методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) специалисты проводят оценку активности головного мозга в разных участках. Этот способ обследования дает возможность поиска очагов с повышенной импульсацией, провоцирующих при туберозном склерозе судорожные приступы.

Чтобы выявить, есть ли в сердечной мышце разрастания (рабдомиомы), больного отправляют на эхокардиографию.

Электрокардиография (ЭКГ) рекомендуется всем пациентам, т.к. сердечная аритмия, хотя и представляющая собой редкое явление, может привести к внезапной смерти.

Проверить на наличие опухолей почки и кист в их ткани поможет УЗИ (ультразвуковое исследование).

Офтальмолог проведет серию обследований:
• с использованием щелевой лампы (биомикроскопия) для осмотра глазного дна;
• при помощи таблиц проверку остроты зрения (визометрия);
• периметрию для определения края поля зрения для выявления дефектов в нем;
• оценка состояния сетчатки, глазного дна и его сосудов, диска (соска) зрительного нерва (офтальмоскопия) для определения наличия патологических изменений (отек соска, гамартомы сетчатки).

Дерматолог на приеме обязательно обратит внимание на присутствие на кожных покровах образований в виде красноватых узелков вокруг ногтей, бугорков, разрастаний, фиброзных бляшек и участков с недостаточной пигментацией.

Не обойтись в комплексном обследовании и без помощи врача-генетика, который назначит специальный тест с целью выявления мутационных изменений в генах 9-й и 16-й хромосом (TSC1, TSC2). При необходимости назначают консультацию нейрохирурга или психиатра.

Лечение. Осложнения. Последствия болезни

Туберозный склероз в силу его генетической природы пока вылечить невозможно, но можно облегчить его течение, комплексно применяя медикаментозные и хирургические методы терапии.

Туберозный склероз в силу его генетической природы пока вылечить невозможно, но можно облегчить его течение, комплексно применяя медикаментозные и хирургические методы терапии.

С судорожными приступами борются при помощи препаратов с антиконвульсантивным эффектом, транквилизаторов, нейролептиков и пр. Медикаментозное лечение носит профилактический характер и направлено на предотвращение припадков и снижение их частоты и тяжести.

Такие лекарства, как сиролимус и эверолимус (Rapamune и Afinitor), были одобрены во многих странах для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, развивающихся в головном мозге, и ангиомиолипом в почках.

Хирургические методы лечения используют, если течение недуга приводит к значительной дисфункции пораженного органа либо возникла угроза перерождения разрастаний в злокачественные.

Хирургическим путем лечат сетчатку, прижигая увеличивающуюся гамартому в головном мозге. Такой способ терапии называют коагуляцией.

При помощи оперативного вмешательства в головной мозг в нем удаляют разрастания, вызывающие спазмы и судороги. Благодаря этому снижается тяжесть приступов и их частота. Чтобы убрать патологическое скопление цереброспинальной жидкости в черепе, вскрывают черепную коробку и напрямую удаляют опухоли, мешающие оттоку этой жидкости.

Клиника туберозного склероза (в составе Медицинского центра детской больницы города Цинциннати в США основана в 1992 году)была первой в комплексном лечении столь сложного заболевания. Теперь это крупнейшая ведущая клиника мира, где не только лечат, но и проводят клинические испытания новых препаратов, методов терапии, применяя научные достижения на практике.

С использованием хирургических методов проводят операции на кожных покровах. Большие бугорки удаляют при помощи лазера, криодеструкции (разрушение жидким азотом), электрокоагуляции (прижигание электрокоагулятором – аппаратом переменного тока высокой частоты). Над небольшими образованиями на коже проводят резекцию.

Современное медикаментозное лечение позволяет уменьшать ангиомиолипомы в почках. Отдельное опухоли могут быть уничтожены методом эмболизации, а, если опухоль слишком велика, ее могут удалить хирургическим путем.

Среди основных осложнений болезни:
• эпилептические приступы, приводящие к эпилептическому статусу, когда больной не может выйти из критического состояния припадка;
• серьезное поражение почек, ранее выражавшееся в хронической почечной недостаточности, которую современные методы лечения позволяют избежать;
• гемианопсия с частичной или даже полной потерей зрения, которая, однако, встречается достаточно редко. При частичной потере человек видит лишь ограниченное пространство;
• скапливание ликвора в полости черепа, приводящее к острой окклюзионной гидроцефалии;
• рабдомиомы в сердце, которые могут вызывать проблемы в младенческом возрасте, если они блокируют кровообращение или вызывают аритмию. С возрастом они, как правило, уменьшаются.

При тяжелой форме заболевания наступает инвалидность.

Большинство пациентов с туберозным склерозом имеют нормальную продолжительность жизни. Осложнения могут развиваться в некоторых важных органах, таких, как головной мозг или почки. Если их не лечить, они могут вызвать серьезные проблемы со здоровьем и даже привести к смертельному исходу. Поэтому людям с туберозным склерозом необходимо всю жизнь наблюдаться у специалистов, чтобы избежать развития осложнений. Благодаря достижениям науки и новым методам лечения перед такими пациентами открылись новые возможности лечения и улучшения качества жизни.

Вне зависимости от возраста и состояния пациента помощь людям с заболеванием туберозный склероз оказывают в Медицинском центре детской больницы города Цинциннати в США (Cincinnati Children’s Hospital Medical Center). Несмотря на то, что болезнь развивается у каждого по-разному, специалисты Клиники туберозного склероза умеют бороться с многочисленными проявлениями этого недуга. Доказательство этому – обращение в клинику свыше 600 пациентов из разных уголков планеты. В клинике лечат и взрослых, и детей и предлагают своим пациентам комплексную терапию, в которой участвуют опытные доктора разной специализации – неврологи, нефрологи, кардиологи, генетики, психиатры, нейрохирурги, офтальмологи.

Туберозный склероз — наследственное поражение кожи и органов

Туберозный склероз (болезнь Борневилля-Прингла) — редкий генетически детерминированный факоматоз, характеризующийся развитием множественных опухолей гамартом в основном в коже, головном мозге, почках и сердце. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному признаку с переменной пенетрантностью и высокой частотой спонтанных мутаций (по оценкам, 50-60%).

Симптомы туберозного склероза

Туберозный склероз (болезнь Борневилля-Прингла) — это генетически детерминированное заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному признаку с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессией генов. Распространенность болезни среди населения в целом оценивается от 1: 10 000 до 1: 23 000.

Полный комплекс состоит из триады симптомов:

• поражения кожи;
• умственная отсталость;
• эпилепсия.

Синдром Борневилля-Прингла характеризуется богатой симптоматикой и огромным спектром клинических форм — от тяжелых до слабо симптоматических.

Причины развития заболевания

Заболевание вызвано мутацией в генах TSC1 и TSC2.

Ген TSC2, локус которого находится на коротких плечах хромосомы 16, состоит из 41 экзона, охватывающего 45 000 п.н. Его транскрипция производит мРНК размером 16 000 п.н., кодирующую туберин, белок с ГТФазной активностью против онкогенов семейства RAS, называемых RAP-1 и RAP-5.

Второй ген болезни Борневилля-Прингла, называемый TSC1, имеет локус на длинных плечах хромосомы 9. Этот ген состоит из 21 экзона, покрывающего площадь примерно 50 000 пар оснований. Ген TSC1 кодирует гамартин, белок с до сих пор неизвестной функцией.

TSC1 и TSC2 — гены-супрессоры. В случае мутации, приводящей к потере функции одного или обоих из них, происходит неопластическая трансформация клеток и формирование пролиферативных изменений типа гамартомы.

По оценкам ученых, более 60% случаев вызваны спонтанными мутациями, а семейные случаи составляют только 30%.

Туберозный склероз встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Нет никаких расовых различий или различий в географическом распределении. Сообщалось о случаях туберозного склероза у негритянских детей.

Диагностика туберозного склероза

Чтобы диагностировать заболевание, необходимо собрать подробный семейный анамнез и провести серию подробных диагностических тестов. Полезны критерии диагностики туберозного склероза. Диагностика возможна при выявлении 1 основного симптома и 2 или более мелких симптомов, достоверно, если соблюдены 2 больших критерия или 1 большой и 2 малых критерия, и вероятно, когда соблюдены 1 основной и 1 малый критерий.

Таблица 1. Критерии диагностики туберозного склероза

Большие критерии

Критерии маленькие

Ангиофибромы кожи лица или плоская фиброма лица;

Узелки Коэна ногтевых складок (околоногтевые фибромы);

Пятна изменения цвета (3 и более);

Серая извилистая кожа (соединительный невус);

Множественные гамартоматозные узелки (факома) сетчатки;

Доброкачественная гигантская астроцитома);

Подкладочные узелки головного мозга;

Одиночные или множественные опухоли сердца; Субплевральные кисты

Множественные мелкие полости в эмали зубов (более 5);

Гамартоматические полипы заднего прохода;

Радиальные полосы в белом веществе головного мозга;

Ахроматические пятна сетчатки;

Кожные поражения типа «конфетти»;

Множественные кисты почек;

Наличие лимфомы (хилоторакса);

Кожные симптомы при туберозном склерозе

Самые ранние клинические признаки заболевания касаются кожи, которая обычно поражена на 70-80%. Кожные высыпания не представляют прямой угрозы здоровью и жизни, это косметическая и диагностическая проблема.

Пятна гипопигментации новорожденных, сосуществующие с эпилептическими припадками, предполагают подозрение на болезнь Борневилля-Прингла. Пятна могут принимать разные формы и размеры и описываются, например, как «пепельные пятна», «мелкие пятна». Изменения этого типа встречаются у 97% пациентов с туберозныс склерозом.

Существенная особенность пятен гипопигментации при этом заболевании — правильное количество меланина, в отличие от витилиго.

Наиболее характерное поражение кожи при туберозном склерозе — ангиофибромы, которые когда-то описывались как сальные аденомы (аденома сальных желез). Их заболеваемость оценивается примерно в 75%. Они располагаются на носу, в носогубных складках, на щеках, подбородке и лбу, иногда в ушных раковинах или на коже черепа. Наиболее частая зона, свободная от высолов, — это субариальный желоб верхней губы.

Это твердые комочки размером с булавочную головку, телесного цвета, красного или желтого цвета. Эти изменения могут появиться при рождении или у новорожденных, но становятся более выраженными после полового созревания.

Высыпания околоногтевых или подногтевых фибром кистей и стоп возникают у 23% пациентов и называются узелками Коэна.

Плоские фибромы могут возникать на лбу и, в отличие от ангиофибром, иметь меньший сосудистый компонент.

У 25% пациентов в пояснично-крестцовой области имеется узелок соединительной ткани, состоящий из шишек и узелков, называемый «серой жаберной кожей».

Также фибромы могут появиться в полости рта: на деснах, небе, языке, результат этого — неправильное положение зубов. У некоторых пациентов в области эмали появляются небольшие полости в виде «лунок». Это связано с нарушением взаимодействия одонтобластов с амелобластами эмали.

Другие редкие дерматологические поражения:

• пятна цвета кофе с молоком;
• липомы;
• фиброколлипомы;
• гиперкератоз кистей. стоп;
• фолликулярный кератоз.

Системные изменения в организме на фоне туберозного склероза — поражения почек

Сосуществование патологии с опухолями почек уже доказано. Наиболее распространена ангиомиолипома (AML), обнаруживаемая более чем в половине случаев туберозного склероза. Редко наблюдаются светлоклеточные опухоли почки, кистозные поражения и поражения мазенхимального происхождения.

Ангиомиолипома была впервые описанв гистологически в 1911 году. Это мезенхимальная опухоль типа гамартомы, состоящая из зрелых нормальных клеток жировой ткани, гладких мышц и тонкостенных кровеносных сосудов, но аномальных размеров и расположения. Ангиомиолипома также локализуется в забрюшинном пространстве, печени или лимфатических узлах ворот.

В группе больных туберозным склерозом средний возраст появления симптомов ангиомиолипомы составляет 30 лет. Заболеваемость у женщин в два раза выше, чем у мужчин. При ТС ангиосаркомы возникают с обеих сторон и являются мультифокальными. У них очень высокая динамика роста. Увеличение массы опухоли составляет 20% в год у пациентов с ТС и 5% у пациентов с AML, не связанных с синдромом Борневилля-Прингла.

Ангиомиолипома, сосуществующая с синдромом туберозного склероза, гораздо более клинически проявляется из-за ассоциации больших опухолей и мультифокальности. Наиболее серьезное опасное для жизни осложнением — массивное забрюшинное кровотечение, вызванное спонтанным разрывом опухоли, известное как синдром Вендерлиха. Причина спонтанного разрыва опухоли — слабые эластичные сосудистые компоненты с низким содержанием волокон.

У некоторых пациентов клиническая картина складывается из классических симптомов:

• боли в поясничной области;
• пальпируемого образования опухоли через покровы;
• гематурии;
• анемии;
• нарушения функции почек;
• гипертонии;
• гипотонии;
• лихорадки или рвоты.

Также бывает, что небольшие единичные опухоли не вызывают симптомов и обнаруживаются случайно при рентгенологических исследованиях.

Диагностика ангиомиолипомы в основном основана на КТ и УЗИ. Тактика лечения зависит от количества поражений, размера опухоли, симптоматики и сопутствующих состояний. Опухоли до 4 см, не вызывающие клинических проявлений, не требуют инвазивного лечения. Их необходимо тщательно контролировать, чтобы оценить рост опухоли при повторных радиологических исследованиях.

Туберозный склероз изменения

Изменения в ЦНС при ТС

Судороги — одни из самых распространенных и ранних симптомов туберозного склероза.

Судороги возникают примерно у 90-100% пациентов и чаще всего появляются у младенцев, обычно в возрасте 3-4 месяцев.

Морфология эпилептических припадков зависит от возраста пациента. В младенчестве преобладают эпилептические припадки сгибательного характера. Внедрение новых методик (видео-ЭЭГ и топографическое картирование ЭЭГ) позволило сделать вывод, что большинство припадков этого типа в первую очередь мультифокальные.

В более старших возрастных группах эти припадки сменяются генерализованными, миоклонически-астатическими или простыми парциальными припадками. Дети с эпилептическими припадками в первые шесть месяцев жизни особенно склонны к развитию психомоторной и умственной отсталости. Судороги, возникающие в возрасте старше одного года, менее часты, и их легче контролировать.

Первые, спорадические, эпилептические припадки, особенно парциальные, часто могут оставаться незамеченными родителями.

За возникновение эпилептических припадков у пациентов с туберозным склерозом ответственны области аномальной структуры в головном мозге, такие как дисплазия. Эти очаги возникают как в коре, так и в подкорковых структурах, но в основном за судороги ответственны корковые опухоли.

Помимо коры головного мозга, глиальные узелки можно найти в базальных ганглиях, стенках желудочков (третьего и боковых), мозжечке и спинном мозге. Гистопатологическое исследование узелков характеризуется глиальной гиперплазией, уменьшением количества нейронов, нарушениями миелинизации и потерей клеток Пуркинье.

Большое количество корковых узелков тесно связано с повышенным риском психомоторной отсталости, а локализация в теменно-затылочных долях увеличивает вероятность более раннего начала эпилептических припадков.

Существуют значительные различия в клинической картине туберозного склероза между пациентами с мутациями TSC1 и TSC2. Пациенты с туберозным склерозом, вызванным мутацией гена TSC2, раньше демонстрируют первые эпилептические припадки и чаще проявляют признаки психомоторной и умственной отсталости, чем пациенты с мутацией гена TSC1. Наличие мутации TSC2 связано с более тяжелой картиной заболевания, чем в случае мутации TSC1.

Умственная отсталость различной степени встречается более чем у 60% пациентов. Больные страдают аутизмом, психомоторной гиперактивностью, трудностями с концентрацией внимания, нарушениями сна.

Трудности в обучении могут возникать из-за нарушений артикуляции, свежей памяти, концентрации внимания, абстрактного мышления.

Кальцификаты головного мозга — характерный рентгенологически обнаруживаемый признак более чем у половины пациентов.

Изменения в сердце

При туберозном склерозе часто встречаются рабдомиомы сердца. Неровные образования часто располагаются внутри сердечной мышцы, иногда они могут прорастать в желудочки, затрудняя кровоток. Они могут вызвать гиперемию этого органа, шумы, цианоз, аритмию, обмороки, симптомы острой недостаточности кровообращения и смерть в утробе матери.

В 1988 году уч. Де Леон и др. описали историю болезней трех детей, умерших от опухолей сердца в результате ТС в первые дни или недели жизни. Однако чаще всего эти изменения не доставляют дискомфорта. Они могут спонтанно регрессировать примерно в 50% случаев.

В небольшой группе пациентов с клиническими симптомами преобладают аритмии.

Диагностика рабдомиомы сердца в основном основана на эхокардиографии.

Изменения в органе зрения

Первые казуистические сообщения о поражении глазного дна при туберозном склерозе относятся к 1905 году, но только в 1920 году Ван дер Хов дал подробное описание небольших опухолей сетчатки, которые он назвал «факомой». Позже они дали название целой группе факоматозов, в которую входит туберозный склероз.

Глазные проявления — симптомы поражений сетчатки:

• астроцитарная гамартома-факома;
• ахроматические пятна сетчатки;
• дополнительные симптомы сетчатки: ангиофиброма века, хориоидальная трещина, радужная оболочка и хрусталик, косоглазие, катаракта, застойный диск, пятна депигментации радужки.

Кроме того, у некоторых пациентов наблюдаются аномалии рефракции: миопия (27%), дальнозоркость (22%) и астигматизм более 0,75 диоптрий (27%).

Изменения в легких

Легочные осложнения ТС были впервые описаны в 1939 г. уч. Berg и Vejlejs. В 1954 году Доусон представил девять пациентов с симптомами болезни Борневилля-Прингла, а также с дыхательной недостаточностью, легочным сердцем и кровохарканьем.

Вовлечение легких в течение туберозного склероза, по последним данным, оценивается от 26% до 39%. Эти изменения имеют ту же клиническую, рентгенологическую и гистологическую картину, что и изменения при лимфангиолейомиоматозе легких, редком заболевании, встречающемся как изолированное заболевание с частотой 1: 1 миллион среди населения в целом.

В обоих отделениях возникают многочисленные кисты в паренхиме легких в результате разрастания аномальных гладкомышечных клеток бронхов, кровеносных и лимфатических сосудов. На рентгенологическом изображении, помимо пневмоторакса и плеврального выпота, наблюдаются двусторонние ретикулярные или мелкоузловые изменения, а при более поздних стадиях заболевания наблюдаются более крупные кисты и эмфизема.

Наиболее частые симптомы заболевания — острая одышка из-за пневмоторакса или прогрессирующая одышка, вызванная физической нагрузкой, кашель, кровохарканье и боль в груди. Заболевание может привести к дыхательной недостаточности, цианозу и легочно-сердечной недостаточности.

Изменения легких в ходе туберозного склероза появляются поздно и затрагивают почти исключительно женщин репродуктивного возраста, что предполагает участие половых гормонов. Прием противозачаточных средств или беременность могут усугубить течение болезни.

В болезненный процесс могут быть вовлечены все другие ткани и органы нейромезодермального происхождения, например кости, печень, гипофиз.

Тактика лечения всегда определяется индивидуально, в зависимости от локализации поражений и их распространения. Очень хорошие эффекты лечения поражений кожи при ТС были получены с помощью СО 2 и IPL- лазеров.

Туберозный склероз