Синдром Криглера-Найяра: причины, симптомы, диагностика, лечение

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – один из пяти известных на сегодняшний день наследственных синдромов, проявляющихся теми или иными дефектами в метаболизме билирубина. Более подробно о билирубине см. «Биохимический анализ крови» и «Синдром Жильбера». В отличие от упомянутого синдрома Жильбера, синдром Криглера-Найяра относится к редким заболеваниям и регистрируется с частотой в один случай примерно на миллион человек, преимущественно (но не обязательно) у лиц азиатского происхождения. Кроме того, семейная гипербилирубинемия Криглера-Найяра характеризуется более злокачественным течением и с одинаковой вероятностью может проявиться у новорожденных как мужского, так и женского биологических полов.

Данная генетическая аномалия впервые описана американскими педиатрами Дж.Ф.Криглером и В.А.Найяром в 1952 году. Кроме того, заслуживает упоминания т.н. «крыса Ганна» – порода лабораторных крыс с мутацией, соответствующей генному дефекту при синдроме Криглера-Найяра у человека. Эта порода была выведена канадским генетиком Чарльзом Кеннетом Ганном еще в 1934 году (т.е. почти за двадцать лет до описания и определения синдрома как отдельной нозологической единицы) и сыграла важную роль в разработке и апробации терапевтических схем.

Патогенетическую основу синдрома Криглера-Найяра составляет дефект гена UGT1A1 (известно более 10 вариантов наследуемой мутации), отвечающего за кодирование одного из печеночных ферментов, а именно УДФГТ, – полное название: уридин-5’-дифосфат глюкуронилтрансфераза. УДФГТ является катализатором биохимического процесса связывания (конъюгации) свободного билирубина органическими кислотами, прежде всего глюкуроновой кислотой, в функциональных клетках печени – гепатоцитах. В отсутствие или при выраженном дефиците УДФГТ токсичная непрямая (свободная, неконъюгированная) фракция билирубина, которая в норме должна перерабатываться в менее токсичный «прямой» билирубин и выводиться из организма с желчью, накапливается в тканях, оказывая разрушительное действие на клетки. В особенности опасен нейротоксический эффект, вызывающий тяжелые дисфункции нервной системы.

Как и при синдроме Жильбера, генетический дефект может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу, хотя некоторые источники настаивают на том, что тип наследования всегда аутосомно-рецессивный. Так или иначе, на сегодняшний день известно два варианта синдрома Криглера-Найяра, описанных в следующем разделе.

Синдром Криглера-Найяра встречается в двух существенно разных вариантах. Первый тип характеризуется гораздо более тяжелой клиникой и терапевтической резистентностью к фенобарбиталу, поскольку УДФ-глюкуронилтрансфераза отсутствует полностью. Свободный билирубин ничем не связывается (это же касается и других биохимических каскадов детоксикации в печени, напр., процессов выведения стероидных гормонов и биоактивных медикаментозных соединений), желчь при этом является бесцветной и функционально неполноценной. С момента рождения наблюдается ядерная желтуха; отложения билирубина в клетках центральной нервной системы вызывают тяжелые полисимптомные энцефало- и нейропатии. Такие больные нуждаются в систематической пожизненной терапии, при отсутствии которой погибают на первом году жизни.

Второй тип синдрома Криглера-Найяра менее злокачественен и не столь терапевтически резистентен; активность фермента УДФГТ составляет 10±5% от нормы. Гипербилирубинемия (т.е. повышенное содержание свободного билирубина в крови, – осевой симптом любого из пяти известных синдромов этой группы) в отдельных случаях может быть малосимптомной, однако более типичными, по-видимому, следует считать перманентную тенденцию к желтушности, кожный зуд и высокую вероятность обострений со стороны центральной нервной и пищеварительной систем.

Желтуха и, вообще, гипербилирубинемия наблюдаются при многих опасных состояниях и заболеваниях, в том числе в неонатальном периоде. Поэтому синдром Криглера-Найяра предполагают лишь при достоверном исключении всех прочих клинических гипотез. Помимо тщательного изучения анамнеза и консультации с медицинским генетиком, неврологом, гастроэнтерологом, – назначают комплексное лабораторное исследование, проводят фенобарбиталовую пробу, методами визуализирующей диагностики оценивают состояние печени и других внутренних органов. Исчерпывающей информативностью обладает ДНК-диагностика.

READ
Восстановление руки после инсульта – методы домашней реабилитации

Терапевтическая стратегия зависит от результатов комплексного обследования (выраженность клинических проявлений) и установленного типа синдрома. Применяют т.н. печеночные индукторы ферментов (фенобарбитал), плазмаферез, фототерапию, обменную гемотрансфузию и другие известные на сегодняшний день способы выведения избыточного билирубина. В тех случаях, когда это в принципе возможно, решается вопрос о трансплантации печени. Кроме того, интенсивное развитие генной терапии позволяет надеяться на появление в ближайшем будущем этиотропных методов лечения синдрома Криглера-Найяра и аналогичных наследственных гепатозов.

Синдром Криглера-Найяра: класификация и признаки

Смежные специальности: гастроэнтеролог, терапевт.

Адрес: Санкт-Петербург, ул.Академика лебедева, д.4/2.

Синдром Криглера-Найяра, или негемолитическая ядерная желтуха — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание наследственной природы. Для данной патологии характерна злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия (токсический билирубин содержится в плазме крови в повышенном количестве). Сопровождается болезнь выраженной желтушностью кожных покровов и тяжелыми нарушениями со стороны центральной нервной системы.

Причины возникновения патологии

Первичная причина данного заболевания — это повреждение гена, от которого зависит производство особого фермента — глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), в результате чего данное вещество присутствует в организме в недостаточном количестве или и вовсе не вырабатывается. Патология имеет наследственную природу и диагностируется с одинаковой частотой у представителей мужского и женского пола.

Классификация

Различают два типа данной патологии:

  • I тип. В этом случае фермент УДФГТ не активен. Наблюдается мутация гена, на фоне которой образуется поврежденный фермент, неспособный полноценно функционировать. Вследствие чего, происходит разрушение патологического УДФГТ. Как результат, накапливается тяжелый билирубин и развиваются серьезные осложнения для всех органов и систем организма.
  • II тип (Синдром Ариаса). В этом случае резко снижается активность УДФГТ, но, в то же время, строение его сохраняется в норме.

Признаки

Ребенок

При I типе патологии у ребенка через несколько часов после рождения диагностируется тяжелая форма желтухи, которая не исчезает даже при проведении интенсивной терапии. За короткий промежуток времени развивается билирубиновая энцефалопатия, следствием которой может стать инвалидность и смертельный исход на протяжении первых двух лет жизни.

Клиническими проявлениями синдрома Криглера-Найяра являются:

  • желтизна белков глаз;
  • судороги;
  • желтый оттенок кожных покровов;
  • атетоз (состояние, при котором части тела совершают нехарактерные движения);
  • нистагмом (колебательное движение глазных яблок);
  • ухудшение и нарушение развития умственной деятельности.

Патология проходит через четыре фазы развития:

  1. В первой фазе наблюдается сонливость у младенца, снижается сосательный рефлекс, замедляется дыхание, которое может останавливаться на некоторое время. Кожные покровы становятся синюшного цвета, возможно появление рвоты, срыгиваний, продолжительного крика.
  2. Во второй фазе присоединяются признаки нарушения функции головного мозга. На данном этапе мышцы затылка становятся ригидными, тело принимает особое положение, при котором конечности «не сгибаются», руки зажаты в кулаки, исчезает рефлекс сосания, наблюдается подергивание лицевых мышц и набухание большого родничка. Крик ребенка усиливается, отсутствует реакция на звуки. Могут развиваться судороги, апноэ, летаргия.
  3. Третья фаза характеризуется полным или частичным исчезновением спастики мышц — наблюдается мнимая нормализация состояния.
  4. В четвертой фазе состояние ребенка заметно ухудшается. Неврологические нарушения приобретают более выраженный характер. У младенца отсутствует какая-либо реакция на любые раздражители (звук, свет и прочее).
READ
Лечение после инсульта в домашних условиях – эффективность и методы

При отсутствии своевременного лечения заболевания дети погибают на первом году жизни.

Для II типа патологии характерно более сдержанное проявление симптомов. Жалобы в детском возрасте часто отсутствуют и возникают лишь в подростковом периоде. Наблюдается желтуха без неврологических нарушений. В редких случаях энцефалопатия может стать следствием стресса или перенесенных интеркуррентных инфекций.

Течение заболевания и прогноз

Для первого типа патологии характерно злокачественное прогрессирование, летальный исход может наступить очень быстро. До подросткового возраста больной ребенок доживает очень редко.

Второй тип характеризуется более благоприятным прогнозом. Патология развивается медленными темпами, ее состояние остается стабильным на протяжении всей жизни.

Энцефалопатия развивается редко, нервная система функционирует в нормальном режиме.

Диагностика

Данную патологию диагностируют лабораторными и инструментальными методами исследования. Для постановки точного диагноза специалисты проводят:

Берут кровь на анализ

  • осмотр и физикальное обследование;
  • лабораторный анализ крови, позволяющий определить концентрацию билирубина;
  • пероральную холеграфию;
  • хроматографическое обследование желчи;
  • дуоденальное зондирование;
  • биопсию печени;
  • исследование ДНК, позволяющее выявить мутированный ген UGTIAL.

Терапия

Лечебные мероприятия I и II типа синдрома Криглера-Найяра имеют свои различия.

При лечении I типа патологии выполняют следующее:

  • внутривенно вводят плазму крови донора, вследствие этого разрушается и выводится из организма неконъюгированный билирубин. Объем вводимой плазмы подбирают в индивидуальном порядке для каждого пациента.
  • проводят процедуру фототерапии, в результате которой разрушается несвязанный билирубин и усиливается эффект от введения плазмы донора.
  • осуществляют трансплантацию печени, это позволяет заметно улучшить обмен билирубина и продлить жизнь больным данной патологией.

Лечение II типа болезни включает:

  • проведение фототерапии;
  • прием медикамента «Фенобарбитал» до 5 мг/кг в течение суток пероральным или внутривенным способом (ориентируясь на состояния больного и его возраст);
  • проведение плазмафереза, данный метод применяют для быстрого снижения концентрации несвязанного билирубина в случае обострения патологии;
  • прием активированного угля для сорбирования и выведения несвязанного билирубина из организма, дозировка — 1 таблетка на 10 кг веса, не более 3-х раз в течение 24 часов.

Профилактические мероприятия

Семейные пары, имеющие в анамнезе такое заболевание, при планировании зачатия должны проконсультироваться с врачом-генетиком и исследовать кровь на наличие поврежденных генов. Если у уже имеющегося ребенка выявлено данное нарушение, от дальнейших родов рекомендуется отказаться.

Семейная пара на консультации

Если диагностирован синдром Криглера-Найяра II типа, следует придерживаться определенных правил:

  • исключить прием гепатотоксичных препаратов и средств, которые способны повреждать глюкуронилтрансферазу или связывать ее при вытеснении билирубина (к ним относятся «Гепарин», оральные контрацептивы и прочее);
  • отказаться от употребления алкоголя;
  • исключить физическую активность;
  • избегать, стрессов, простуды, инфекционных заболеваний;
  • строго придерживаться всех предписаний специалиста.

Следует отличать синдром Криглера-Найяра от физиологической желтухи новорожденных — состояния, которое является следствием того, что конъюгационная система к моменту рождения ребенка недостаточно зрела.

Особенности данного явления следующие:

  • симптомы желтухи проявляются на 2-3 сутки после рождения и исчезают самостоятельно через 7-10 суток у доношенных детей и через 10-15 суток у недоношенных;
  • неконъюгированный билирубин присутствует в крови в количестве не более 170 мкмоль/л у родившихся в срок и 250 мкмоль/л — раньше срока;
  • неврологические нарушения отсутствуют.
READ
Фурацилиновая мазь – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Откуда возникают данные заболевания? Какие лечебные мероприятия применяются.

Причины возникновения, а также основные симптомы.

Симптомы характерные для заболевания и методы его лечения.

Всё о заболевание: причины, симптомы и признаки.

С этим также читают

Мы в социальных сетях

© 2015—2022, ООО “Пульс”

Многопрофильный медицинский центр “Пульс”, лицензия №78-01-003227 от 24.12.12 (бессрочная)

Информация носит справочный характер, лечение заболеваний должно проводиться только под контролем врача!

Все права защищены. Копирование материалов и текстов сайта разрешено только с согласия редакции и с указанием активной ссылки на первоисточник.

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – генетическое заболевание из класса ферментопатий, характеризующееся нарушением одного из звеньев процесса обезвреживания и выведения билирубина – конъюгации. Симптомами этого состояния являются желтуха печеночного генеза и тяжелые неврологические нарушения, которые могут привести к летальному исходу еще в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками. Специфического лечения заболевания не существует (за исключением трансплантации печени), терапия сводится к увеличению разрушения и элиминации билирубина из организма (гемосорбция, фототерапия, плазмаферез, прием барбитуратов).

Синдром Криглера-Найяра

Общие сведения

Синдром Криглера-Найяра – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой, что является ключевым этапом его обезвреживания и выведения из организма. Впервые это заболевание было описано в 1952 году двумя американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром. Дальнейшее изучение синдрома Криглера-Найяра показало, что это состояние имеет генетическую природу и аутосомно-рецессивный характер наследования, кроме того, удалось выявить две клинические разновидности данной патологии. Заболевание достаточно редкое, поэтому точные цифры встречаемости не определены – большинство исследователей полагает, что она находится на уровне 1:1 000 000. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек. В лечении этого состояния крайне важна ранняя (в идеале – пренатальная) диагностика, так как от своевременности начатой терапии очень сильно зависят прогноз заболевания и качество жизни больного.

Синдром Криглера-Найяра

Причины

Синдром Криглера-Найяра относят к классу ферментопатий (по другой классификации – к группе неконъюгированных гипербилирубинемий), причина этого заболевания кроется в недостаточности уридиндифосфатглюкуронидазы 1, функцией которой является связывание билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В итоге этого биохимического процесса билирубин становится способным растворяться в воде, выводиться в составе желчи и, главное, значительно падает его токсичность. При синдроме Криглера-Найяра этот процесс резко замедлен или не происходит совсем, вследствие чего возникает задержка элиминации билирубина из организма и его накопление.

Билирубин обладает выраженной нейротоксичностью, при повышении концентрации в крови это вещество начинает откладываться в тканях кожных покровов и слизистых оболочек, приводя к развитию желтухи. Когда концентрация билирубина превышает определенный порог, соединение начинает проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, приводя к тяжелой энцефалопатии (особенно повреждаются базальные ядра). При отсутствии лечения больные синдромом Криглера-Найяра погибают от многочисленных неврологических расстройств и нарастающей печеночной комы.

READ
Хлоазма, мелазма – что это, причины возникновения и методы лечения? . Мелазма и хлоазма на лице: как убрать нежелательную пигментацию

Причиной низкой активности уридиндифосфатглюкуронидазы являются мутации гена UGT1A1, который располагается на 2-й хромосоме, отвечает за аминокислотную последовательность и выделение этого фермента. Помимо синдрома Криглера-Найяра дефекты этого гена могут приводить к ряду других нарушений билирубинового обмена наследственного характера – синдрому Жильбера, транзиторной неонатальной билирубинемии семейного типа. Механизм наследования мутаций гена UGT1A1 при синдроме Криглера-Найяра аутосомно-рецессивный. При этом описано несколько вариантов возможного повреждения этого гена, которые приводят к разному течению данного заболевания.

Классификация и симптомы синдрома Криглера-Найяра

В настоящее время описаны две основные клинические формы синдрома Криглера-Найяра, в основном различающиеся между собой тяжестью проявлений и прогнозом заболевания. Это обусловлено типом генетического дефекта в UGT1A1. Первый тип заболевания (СКН-1) вызывается миссенс-мутациями, приводящими к появлению неполноценного фермента, имеющего сигнальную последовательность аминокислот, характерную для подвергающихся внутриклеточной утилизации белков. Таким образом, при этой форме дефект гена поражает кодирующие участки (экзоны), что вызывает развитие патологии у гомозигот. Вскоре после своего образования уридиндифосфатглюкуронидаза 1 разрушается и конъюгации билирубина не происходит совсем.

Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется тяжелым и стремительным течением – первые признаки гипербилирубинемии в виде желтухи обнаруживаются уже через несколько часов после рождения. Со временем к ним присоединяются неврологические нарушения – нистагм, судорожные приступы, иногда возникает опистотонус. Желтуха сохраняется на протяжении всей жизни ребенка, его умственное развитие резко отстает от такового у сверстников, симптомы заболевания неуклонно нарастают даже при интенсивном лечении. Обычно больные синдромом Криглера-Найяра 1-го типа умирают на протяжении первого года жизни из-за интоксикации билирубином и поражения базальных подкорковых ядер (ядерная энцефалопатия).

Причиной синдрома Криглера-Найяра 2-го типа также являются миссенс-мутации гена UGT1A1, однако они могут возникать как в кодирующей последовательности (экзонах), так и в промоторе – участке, отвечающем за экспрессию данного гена. У большинства больных СКН-2 наблюдается наличие на одной хромосоме дефекта экзона, на другой – промотора, то есть, такие лица являются компаунд-гетерозиготами. Результатом нарушения является продукция дефектной формы фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, которая не разрушается, но имеет пониженную (на уровне 20-25% от нормы) функциональную активность. Поэтому синдром Криглера-Найяра 2-го типа характеризуется менее тяжелой клинической картиной и более благоприятным прогнозом.

В первые месяцы и даже годы жизни больных синдром Криглера-Найяра этого типа нередко проявляется только незначительной желтухой, при отсутствии лечения к подростковому периоду могут развиваться неврологические отклонения. В ряде случаев, особенно при правильно назначенных терапевтических мероприятиях, никаких нарушений со стороны центральной нервной системы не возникает вовсе. Проявления желтухи различной степени выраженности у больных синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут сохраняться на протяжении всей жизни и нередко расцениваются как индикатор осложнений и ухудшения состояния пациента. С возрастом иногда появляется нистагм, могут регистрироваться судорожные припадки, однако течение и выраженность симптомов заболевания всецело зависят от качества лечения и выполнения рекомендаций специалистов.

Диагностика

Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится на основании данных общего осмотра ребенка, биохимических исследований крови, желчи и мочи, молекулярно-генетических анализов. При осмотре выявляется желтуха, возникшая в первые часы (при СКН-1) или месяцы (СКН-2) жизни, признаки неврологических нарушений (опистотонус, нистагм, длительное сохранение транзиторных рефлексов). У больных 2-м типом синдрома Криглера-Найяра неврологические расстройства могут регистрироваться во взрослом возрасте, тогда как у детей наблюдается только желтуха. Также с возрастом могут присоединяться такие проявления, как нейросенсорная глухота или хореоатетоз.

READ
Аневризма бедренной артерии – симптомы, методы диагностики и способы лечения

При биохимическом исследовании крови выявляется выраженная непрямая гипербилирубинемия (вплоть 200-350 мкмоль/л), отсутствие (при синдроме Криглера-Найяра 1-го типа) или резкое снижение концентрации прямого билирубина. Конъюгированная фракция этого соединения отсутствует в желчи при СКН-1 и присутствует в незначительных количествах при СКН-2. Фенобарбиталовая проба при синдроме Криглера-Найяра положительна только в случае наличия уридиндифосфатглюкуронидазы, то есть при СКН-2. Изучение концентрации неконъюгированного билирубина в моче показывает его увеличение. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера-Найяра производится врачом-генетиком – он совершает прямое секвенирование последовательности гена UGT1A1 с целью выявления мутаций. При отягощенной по этому заболеванию наследственности у родителей может осуществляться пренатальная диагностика патологии. Дифференциальный диагноз следует проводить с обычной транзиторной желтухой новорожденных и синдромом Жильбера.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Специфического или этиотропного лечения синдрома Криглера-Найяра на сегодняшний день не существует, все терапевтические мероприятия назначаются для ускорения распада билирубина, его выведения из организма и защиты ЦНС. Особых отличий в терапии 1-го или 2-го типа заболевания нет (за исключением активизации микросомального окисления барбитуратами, которая не производится при 1-м типе), однако при СКН-1 лечение лишь незначительно оттягивает наступление летального исхода. Самым радикальным методом лечения синдрома Криглера-Найяра в настоящее время является операция по аллотрансплантации печени от родственника или генетически сходного донора – в этом органе происходит образование уридиндифосфатглюкуронидазы.

Синдром Криглера-Найяра 2-го типа лечат назначением умеренных доз барбитуратов для активации окисления билирубина и увеличения образования нужного фермента. Кроме того, показаны плазмаферез, гемосорбция, заместительное переливание крови – все эти процедуры направлены на удаление неконъюгированного билирубина из организма. Неплохие результаты у больных синдромом Криглера-Найяра дает фототерапия – облучение кожных покровов приводит к частичному разрушению билирубина и освобождению рецепторов тканей для новых порций этого токсина, что снижает его концентрацию в крови. Правильный питьевой режим и повышенное потребление жидкости ускоряет выведение токсина из организма, поэтому следует избегать обезвоживания. Необходим постоянный мониторинг уровня этого вещества в плазме крови, особенно опасным считается его количество свыше 300-340 мкмоль/л – при такой концентрации билирубин становится способным проникать через гематоэнцефалический барьер.

Прогноз и профилактика

Прогноз синдрома Криглера-Найяра 1-го типа исключительно плохой – из-за полного отсутствия активности фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1 больные умирают на протяжении первого года жизни из-за осложнений ядерной энцефалопатии. Течение СКН-2 зависит от таких факторов, как выраженность проявлений, своевременность диагностики и начала лечения, соблюдения рекомендаций специалистов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев прогноз относительно благоприятный – больные синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут прожить до преклонного возраста, из характерных проявлений патологии их может беспокоить только желтуха. Профилактика этого состояния возможна только в рамках консультации генетика для родителей, имеющих отягощенную наследственность по этому заболеванию, а также при помощи пренатальной диагностики.

READ
Стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей – лечение, профилактика

Синдром Криглера – Найяра

Синдром Криглера – Найяра – наследственная гипербилирубинемия (повышение уровня непрямого билирубина в крови), для которой характерна желтуха и тяжелое поражение нервной системы. Развитие данной патологии связано с отсутствием в клетках печени фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Из-за этого орган не способен конъюгировать билирубин, т. е. преобразовывать свободный билирубин в малотоксичный прямой. Выделяют два типа данного синдрома, различающиеся тяжестью симптомов.

Причины возникновения

Развитие синдрома Криглера – Найяра обусловлено генетическими факторами. Патология возникает при мутациях гена, который кодирует фермент печени УДФГТ. При синдроме I типа уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза отсутствует полностью, что приводит к появлению тяжелой симптоматики сразу после рождения ребенка. В результате критического повышения уровня билирубина развивается поражение головного мозга, что ведет к инвалидизации. При синдроме II типа генетические дефекты приводят к снижению активности УДФГТ печени. Тем не менее этот фермент присутствует, поэтому патология сопровождается менее выраженными проявлениями.

Симптомы

При синдроме I типа. Признаки отклонений появляются в первые часы жизни. У новорожденного сразу развивается желтуха. Непрямой билирубин накапливается в головном мозге, провоцируя энцефалопатию. На первой стадии заболевания у ребенка угнетается безусловно-рефлекторная деятельность: он вялый, апатичный, плохо сосет грудь, резко реагирует на раздражители, редко дышит. В дальнейшем симптоматика нарастает. Могут наблюдаться апноэ (остановка дыхания), летаргия, судороги. В дальнейшем формируются тяжелые неврологические нарушения. Ребенок отстает в психическом и физическом развитии (не реагирует на голос матери, не держит голову, не следит за игрушкой).

При синдроме II типа. Патология может обнаружиться в первые месяцы жизни, а у некоторых больных она никак не проявляет себя до подросткового возраста. Иногда клиническая симптоматика полностью отсутствует. В целом симптомы могут быть такими же, как и при I типе, но менее выраженными. Неврологические осложнения встречаются редко. Билирубиновая энцефалопатия может развиться под влиянием стресса или инфекционных заболеваний.

Диагностика

Лабораторные методы диагностики. Чтобы исключить гемолитическую анемию, может быть назначен общий анализ крови. Важную роль в диагностике играет биохимическое исследование крови, позволяющее определить содержание непрямого билирубина в крови (при синдроме I типа – от 20 до 50 мг/дл, II типа – от 6 до 20 мг/дл). Дополнительно может назначаться проба с фенобарбиталом для выявления типа патологии.

Инструментальные методы диагностики. В рамках обследования для дифференциации (различения) типов синдрома может проводиться дуоденальное зондирование (получение выделившейся в ответ на введение раздражителя желчи при помощи зонда), хроматографический анализ желчи, пероральная холеграфия (рентген желчного пузыря), чрескожная биопсия печени.

Лечение

Фототерапия. Лечение сводится к облучению больного высокоинтенсивным светом с определенной длиной волны. Фототерапия призвана снизить токсическое воздействие билирубина и ускорить его выведение из организма с мочой.

Введение плазмы крови и переливание крови. Введение плазмы может способствовать разрушению комплексов непрямого билирубина с альбумином и выведению билирубина (элиминации). Метод обычно сочетают с фототерапией. При неэффективности такого лечения может быть назначено переливание крови.

Плазмаферез. Удаление части плазмы крови может быть показано при синдроме II типа в период обострения. Плазмаферез может способствовать быстрому снижению концентрации непрямого билирубина.

READ
Можно ли летать на самолете после инсульта – мнения за и против

Трансплантация печени. Данный метод направлен на нормализацию обмена билирубина в организме и может помочь значительно улучшить прогноз для больного.

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – редкое врожденное нарушение метаболизма билирубина в результате дефицита активности глюкуронозилтрансферазы с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Клинические симптомы появляются у ребенка в первые часы и дни жизни и имеют неуклонно прогрессирующее течение с нарастающим повышением содержания в крови неконъюгированного билирубина (в 15-20 раз – до 340-680 мкмоль/л) и появлением признаков желтухи ядерного типа. При этом отсутствует несовместимость групп крови матери и ребенка.

Синдром Криглера-Найяра (СКН) впервые описан в 1952 г. J.F. Crigler и V.A. Najjar у новорожденных детей под названием «врожденная семейная негемолитическая ядерная желтуха» (congenital familial non-hemolytic jaundice with kernicterus).

Синдром Криглера-Найяра встречается крайне редко с ежегодной заболеваемостью при рождении 1/1 000 000 новорожденных. Распространенность неизвестна, сих пор сообщалось лишь о нескольких сотнях случаев патологии. В равной степени затрагиваются оба пола.

Этиология и патогенез [ править ]

Наследственный дефект передается только гомозиготами и локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена фермента УДФ-ГТ (UGT1A1, 2q37), несущего ответственность за конъюгацию свободного билирубина с глюкуроновой кислотой. Дефект заключается в делеции в гене, который является общим для всех ферментов УДФ-ГТ, что обусловливает преждевременное появление стопкадонов и синтез дефектных (неактивных) форм УДФ-ГТ. Синтез УДФ-ГТ кодирует локус ugt-1, представляющий собой комплекс из 6 транскрипционных единиц – по 4 экзона в каждой.

Различают две генетически гетерогенные формы СКН: I типа и II типа.

Клинические проявления [ править ]

При СКН I типа в желчи фактически полностью отсутствует связанный билирубин. Уровень свободного билирубина в крови, как правило, превышает 200 мкмоль/л. Поскольку у новорожденных детей почти не функционирует гематоэнцефалический барьер, высокотоксичный свободный билирубин легко преодолевает его и накапливается в базальных ядрах серого вещества больших полушарий головного мозга, вызывая их повреждение и тяжелую ядерную желтуху. Проникая в клетки и митохондрии, свободный билирубин блокирует процессы окислительного фосфорилирования в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах и мозжечке с развитием «билирубиновой энцефалопатии», которая клинически проявляется тоническими и спастическими судорогами, опистотонусом, нистагмом, атетозным гиперкинезом и мышечным гипертонусом и в итоге приводит к гибели ребенка в первые часы и дни жизни.

Некоторые авторы полагают, что в развитии неконъюгированной гипербилирубинемии при СКН нельзя полностью исключить значения нарушений механизма образования комплекса свободного билирубина с альбуминами крови, что находит подтверждение в определенном лечебном эффекте при СКН растворов альбумина.

Помимо неврологических симптомов, при СКН I типа отмечается отставание детей в физическом и психическом развитии; увеличение печени и селезенки. В общем и биохимическом анализах крови, как правило, отклонений нет. Кал ахоличен; билирубинурия и уробилинурия отсутствуют.

При СКН II типа в гепатоцитах синтезируется неполноценный фермент УДФ-ГТ со сниженной активностью и наблюдается мутация гена в экзонах 1А-5, но со смешанной гетерозиготностью. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. В гепатоцитах частично образуется связанный билирубин, который поступает в желчь. Уровень свободного билирубина в крови повышен в 5-20 раз, но не превышает 200 мкмоль/л. Желчь окрашена; в кале присутствует стеркобилин. Признаки «билирубиновой энцефалопатии» обычно отсутствуют или нерезко выражены. Желтуха появляется в первые недели после рождения ребенка и имеет тенденцию к прогрессированию. Билирубинурия отсутствует; структура и функции печени сохранены. Прогноз более благоприятен, чем при СКН I типа.

READ
Симптомы ВСД в стадии обострения – причины развития, классификация

Синдром Криглера-Найяра: Диагностика [ править ]

Дифференциальный диагноз [ править ]

Дифференциальный диагноз варьирует в зависимости от типа патологии и включает гемолиз и синдром Гилберта.

Синдром Криглера-Найяра: Лечение [ править ]

Медикаментозное лечение СКН I типа малоперспективно; фенобарбитал неэффективен. Для лечения используют в основном частые повторные сеансы фототерапии: облучение ребенка светом с длиной волны 450 нм. Каждый сеанс длится до 16 ч/сут; при этом глаза ребенка должны быть защищены. При фототерапии происходит фотохимическое превращение высокотоксичного свободного билирубина в относительно малотоксичный и стабильный пространственный изомер – люмирубин. Эффект проявляется в снижении до 50% уровня свободного билирубина в крови, что способствует продлению жизни ребенка. Однако к 15-20 годам у многих из них все-таки развивается ядерная желтуха и возникает угроза жизни. По этой причине фототерапию следует, по-видимому, рассматривать прежде всего как подготовку к трансплантации печени, являющейся радикальным средством лечения. Побочные эффекты фототерапии: внутрисосудистый гемолиз и бронзовый цвет кожи. Единственным эффективным метод лечения СКН I типа является трансплантация печени.

Лечение СКН II типа. Определенный эффект при СКН II типа может быть получен при назначении фенобарбитала, индуцирующего синтез микросомального фермента УДФ-ГТ, в дозе 30-180 мг/сут в течение 3-4 нед. У больных снижается уровень свободного билирубина в крови, улучшается их общее самочувствие. Отдельные авторы рекомендуют прием клофибрата и ипомедиола, но доказательств их эффективности мы не обнаружили. В части случаев больным СКН II типа также требуется фототерапия.

Синдром Криглера – Найяра

Синдром Криглера – Найяра – врождённaя наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, характеризующaяся желтухой и тяжёлым поражением нервной системы. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Синдром Криглера-Найяра I типа наблюдается у людей различных этнических групп, чаще у населения Азиатского региона. Частота возникновения заболевания: 1:1 млн. новорожденных.

С одинаковой частотой синдром Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Впервые заболевание было описано в 1952 г. Криглером и Найяром. Авторами cообщалось о 6 пациентах из трех родственных семей, у которых содержание непрямого билирубина достигало 442-765 мкмоль/л в первые дни после рождения и сохранялось на таком уровне до конца жизни. Несколько позже Д. Аладжиль и М. Одьевр сообщили о 3 детях с синдромом Криглера-Найяра I типа с обратным развитием патологии у 2 из них в течение 1 года и 3 лет, с нормальным психомоторным развитием на фоне фототерапии./p>

За время, прошедшее после публикации первого случая, появилось более 80 сообщений о данном заболевании. >

Что провоцирует / Причины Синдрома Криглера – Найяра:

Относится к разряду печеночных паренхиматозных желтух. Характер течения зависит от типа (разновидности) синдрома. В основе заболевания лежит генетический дефект, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу и заключающийся в частичном или полном отсутствии глюкуронилтрансферазы.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома Криглера – Найяра:

Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой , обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента глюкуронилтрансферазы .

READ
Нормальное давление человека: что такое верхнее и нижнее артериальное давление, как измерять

Выделяют два варианта синдрома:

  • 1-й тип: полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, который разрушается. В связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе ядрах серого вещества, обуславливая тяжёлую клинику заболевания.
  • 2-й тип: синдром Ариаса – активность фермента менее 20 % от нормальной. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI. Больные часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промотере, а в другой миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того описаны пациенты несущие инсерции в промоторной области гена UGTIAI в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне.

Симптомы Синдрома Криглера – Найяра:

I тип: характеризуется злокачественный прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления: желтушность склер и кожных покровов, судороги, опистотонус, нистагм, атетоз, замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. В отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи .

1 фаза билирубиновой энцефалопатии.

В первой фазе энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.

2 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок пронзительно кричит, у него отмечается выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.

3 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Третья фаза период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.

4 фаза билирубиновой энцефалопатии.

В четвертой фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители; не следит за игрушкой.

Смерть пациентов при синдроме I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

II тип: занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-Найяра I типа и синдромом Жильбера . Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1 типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с фенобарбиталом положительная.

READ
Стволовой инсульт – прогноз выздоровления, от чего зависит результат и какие факторы влияют?

Диагностика Синдрома Криглера – Найяра:

ДНК-диагностика: основана на поиске мутаций во всех экзонах гена UGTIAI, анализе промоторной области, а также косвенная ДНК-диагностика с использованием трёх полиморфных ДНК-маркеров, лежащих в районе локализации гена.

Проба с фено­барбиталом – определениe фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Лечение Синдрома Криглера – Найяра:

  1. индукторы микросомальных ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. (эффективен при втором типе). Перспективным видится применение цитохромов
  2. гемосорбция
  3. фототерапия – разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40-45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени (при 1 типе)
  4. плазмaферез
  5. трансплантация печени – принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина.
  6. кровопускания
  7. обменные переливания крови, альбумина.
  8. выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике)
  9. использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи)
  10. стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов – конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);

Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны Желтуха сохраняется в той или иной степени в течение всей жизни.

Профилактика Синдрома Криглера – Найяра:

Профилактика при синдроме Криглера-Найяра заключается в предупреждении возникновения осложнений.

При синдроме I типа необходимо предотвращать развитие билирубиновой энцефалопатии, так как она ведет к ранней гибели пациента.

При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного о факторах, которые могут провоцировать обострения (резкий подъем уровня неконъюгированного билирубина). Это интеркуррентные инфекции, стресс, беременность, прием алкоголя и лекарственных препаратов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром Криглера – Найяра:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Синдрома Криглера – Найяра, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Ссылка на основную публикацию