Элоксатин: инструкция к препарату, дозировка, противопоказания

Элоксатин (оксалиплатин) в химиотерапии колоректального рака

Для цитирования: Семенов Н.Н. Элоксатин (оксалиплатин) в химиотерапии колоректального рака. РМЖ. 2005;23:1538.

Элоксатин (оксалиплатин, «sanofi–aventis») – платиносодержащий препарат III поколения, занявший ключевую позицию в лечении колоректального рака.

В настоящее время пришло окончательное понимание того, что при лечении опухолей толстой и прямой кишки обязательно должны использоваться ингибиторы тимидилат синтетазы (ТС) – 5–фторурацил (5ФУ) (в различных режимах введения), капецитабин, ралтитрексед, УФТ, тегафур и т.д. В то же время эти лекарства в монотерапии, особенно в I линии лечения, не используются в силу достаточно низкой эффективности, поэтому обязательным компонентом химиотерапии являются препараты с иным механизмом действия. К ним сегодня относятся Элоксатин и иринотекан.
Необходимо отметить, что в монотерапии Элоксатин (в отличие от иринотекана) никогда не применяется. Это связано с весьма низкой частотой и продолжительностью эффекта.
Комбинации Элоксатина
и 5–фторурацила
Раньше всего была показана высокая эффективность комбинаций Элоксатина с 5–фторурацилом и кальция фолинатом.
Исследование A. de Gramont [1] в 1997 году показало, что добавление Элоксатина к 5–фторурацилу/кальция фолинату было эффективно во II линии химиотерапии при прогрессировании на режимах 5–фторурацил/кальция фолинат. Общая эффективность у 114 больных составила 29%, со средним временем до прогрессирования 6 месяцев и общей выживаемостью 13 месяцев.
Это стимулировало многочисленные исследования Элоксатина в комбинациях в I линии химиотерапии распространенного колоректального рака.
При использовании различных режимов введения 5–фторурацила (струйно, длительные инфузии, хрономодулированный режим) с Элоксатином эффективность химиотерапии достигала 50–60% [2–4].
В таблице 1 представлены режимы лечения.
Потенцирующее действие Элоксатина в отношении 5–фторурацила в настоящее время объясняют способностью Элоксатина уменьшать уровень тимидилат синтетазы в опухоли, что усиливает противоопухолевый эффект ингибиторов ТС [5].
В рандомизированном исследовании III фазы у 226 пациентов оценивалась эффективность комбинации Элоксатин + 5–фторурацил + кальция фолинат (FOLFOX–6) и иринотекан + 5–фторурацил + кальция фолинат (FOLFIRI) в I линии химиотерапии [6]. Все пациенты получили кальция фолинат 200 мг/м2 (инфузия 2 часа в 1 день), 5–фторурацил 400 мг/м2 струйно в 1–й день и 2400 мг/м2 46–часовая инфузия, дни 2–3, каждые 2 недели. В первой группе больные также получали иринотекан 180 мг/м2 каждые 2 недели (FOLFIRI), во второй группе – Элоксатин 100 мг/м2 каждые 2 недели (FOLFOX–6). После прогрессирования пациенты, получавшие комбинацию с иринотеканом, получали комбинацию с Элоксатином, и наоборот. При оценке эффективности в I линии общий эффект комбинации с иринотеканом составил 57,5%, время до прогрессирования – 8,4 мес., а комбинации с Элоксатином – 56%, время до прогрессирования – 8,9 мес. Во II линии эффективность комбинации с иринотеканом (после Элоксатина) составила 7%, комбинации с Элоксатином (после иринотекана) – 21,5%.
Комбинация с Элоксатином реже вызывала побочные эффекты.
Таким образом, была показана высокая эффективность комбинаций Элоксатина/5ФУ/кальция фолината как в I, так и во II линиях лечения распространенного колоректального рака.
Комбинации Элоксатина
и капецитабина
Другим превосходным партнером для комбинированной химиотерапии стал пероральный ингибитор ТС капецитабин.
Сочетание Элоксатина 130 мг/м2 (день 1–й) и капецитабина 2500 мг/м2/день (дни 1–14–й, каждые 3 недели) было эффективно в I линии у 44–50% больных, во II линии у 22% больных (после терапии 5–фторурацилом) [7–8].
В сравнительном рандомизированном исследовании A. Grothey и соавт. [9] сравнили комбинации Элоксатин 70 мг/м2 в дни 1 и 8 + капецитабин 2000 мг/м2/день в дни 1–14 (CAPOX) и иринотекан 100 мг/м2 в 1 и 8 дни + капецитабина 2000 мг/м2/день в дни 1–14 (CAPIRI) у 161 больного в I линии. Эффективность режимов составила 49,3 и 37,5% соответственно, время до прогрессирования – 6,6 мес. и 8,2 мес. Общая выживаемость больных в обеих группах была: 17,7 мес. и 17,8 мес. [10].
Сочетание Элоксатина с УФТ позволило достигнуть лечебного эффекта в 35–45% случаев [11].
Комбинации Элоксатина
с другими ингибиторами ТС
Комбинация Элоксатина 130 мг/м2 и ралтитрекседа 3 мг/м2 каждые 3 недели в I линии химиотерапии была эффективна в 41–67,5% случаев [12–15].
Комбинации Элоксатина
и иринотекана
С учетом равной и высокой эффективности комбинаций Элоксатина и иринотекана возникла идея объединить в одной схеме Элоксатин, иринотекан и ингибиторы ТС.
Оценена эффективность комбинации иринотекана и Элоксатина [16]. Элоксатин вводили в дозе 85 мг/м2 и иринотекан в дозе 175 мг/м2 каждые 2 недели. Частота лечебного эффекта в I линии химиотерапии составила 42%. Во II линии химиотерапии (после 5–фторурацила) эффективность этой комбинации составила 37,5% [17].
Определенный интерес представляет сравнительное изучение комбинации Элоксатин 85 мг/м2 и иринотекан 200 мг/м2 каждые 3 недели против иринотекана 350 мг/м2 каждые 3 недели во II линии после 5–фторурацил–содержащих режимов. В результате получено значительное увеличение частоты общего эффекта (21,3% против 7%), времени до прогрессирования (5,3 мес. против 2,8 мес.), общей выживаемости (13,4 мес. против 11,1 мес.) у 628 больных [18].
Комбинация Элоксатина, иринотекана, 5–фторурацила, кальция фолината в I линии была изучена в нескольких работах. Общая эффективность составила от 57 до 78%. Показано преимущество данной комбинации в сравнении с режимом иринотекан, 5–фторурацил, кальция фолинат (без Элоксатина). Частота лечебного эффекта составила 57% и 38% больных соответственно.
Эффективным оказалось сочетание Элоксатина, иринотекана и ралтитрекседа в I линии. Эффективность режима составила 60%. Таким образом, применение ралтитрекседа вместо 5–фторурацила и кальция фолината оправданно.
Однако очевидно, что совмещение в одном режиме двух активных препаратов не сделало революции и оставило без перспектив больных при прогрессировании. Единственно оправданными такие сочетания могут быть при изолированных неоперабельных метастазах в печень для увеличения их резектабельности.
Эффективность Элоксатина в комбинациях неизбежно подвигает исследователей оценить его на самых ранних стадиях болезни.
Элоксатин в адъювантном лечении рака толстой кишки III стадии
Начиная с конца 80–х гг. прошлого века, единственным эффективным и принятым в качестве стандарта режимом адъювантной химиотерапии колоректального рака являлась комбинация 5–фторурацил + кальция фолинат. Только в 2004 году были опубликованы данные об эффективном добавлении в эту схему Элоксатина (FOLFOX–4 против LV5FU2, исследование MOSAIC) [19]. В результате было получено статистически значимое снижение риска рецидива (для всех стадий на 24%, для II стадии на 21%, для III стадии на 25%), а также улучшение показателей трехлетней безрецидивной выживаемости. Полученные данные позволили рекомендовать в качестве стандарта адъювантной химиотерапии комбинацию Элоксатин/кальция фолинат/5–фторурацил (FOLFOX–4) при раке толстой кишки в стадии Dukes C. Продолжаются активные исследования схем с включением Элоксатина и препаратов таргетной терапии в адъювантном лечении.
Применение Элоксатина
в неоадъювантном режиме
при раке прямой кишки
В неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном раке прямой кишки применение режимов с Элоксатином в сочетании с лучевой терапией позволило увеличить, в частности, количество сфинктеросохраняющих операций.
Еженедельное введение Элоксатина, кальция фолината и постоянной инфузии 5–фторурацила с одновременной лучевой терапией при раке прямой кишки позволило у всех пациентов значительно «уменьшить стадию болезни» и достичь полной морфологической ремиссии у 11 (29%) из 38 больных [20].
Sebag–Montefiore D. и соавт. применили комбинацию Элоксатина, кальция фолината и струйного введения 5–фторурацила при Т3–4. Полная морфологическая ремиссия была получена у 14% больных, при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции – у 79% больных [21].
F.A. Calvo и соавт. [22] представили результаты предоперационной химиотерапии FOLFOX–4 и одновременной лучевой терапии у 62 больных, имевших рак прямой кишки. Из них по результатам обследования Т3 отмечалось у 90%, T4 у 10%, N+ у 10% (по данным ТРУЗИ и КТ). При патоморфологическом исследовании операционного материала снижение стадии pT отмечено у 75% больных, у всех этих больных было установлено pN0 (в целом у 40%). Двухлетний местный контроль, безрецидивная и общая выживаемость составили 95, 88 и 93% соответственно.
Комбинации Элоксатина
и препаратов «таргетной терапии»
В настоящее время отмечается настоящий бум в применении препаратов т.н. «таргетной терапии»: цетуксимаб – ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), бевацизумаб – ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в сочетании с лучшими режимами химиотерапии при лечении колоректального рака.
E. van Cutsem и соавт. на ESMO 2004 представили выдающиеся результаты химиотерапии FOLFOX–4 в сочетании с цетуксимабом 250 мг/м2 еженедельно (первая доза 400 мг/м2). При лечении 43 больных с гиперэкспрессией EGFR полный или частичный ответ достигнут в 81% случаев (5% полная ремиссия и 76% частичная ремиссия). 7 больным была выполнена радикальная резекция метастазов опухоли в печень, остальные продолжают лечение. 17% имели длительную стабилизацию болезни [23].
J.A. Meyerhardt и соавт. исследовали комбинацию XELOX в сочетании с эрлотинибом – низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эндотелиального фактора роста (EGFR). У 20 больных с распространенным колоректальным раком, ранее получавших химиотерапию, общая эффективность составила 20% со стабилизацией болезни более 4 месяцев еще у 64% [24]. В другом исследовании комбинация FOLFOX–4 с ингибитором ангиогенеза PTK/ZK (в дозе 1250 мг/сут., постоянно) у 35 больных была эффективна в 53% случаев, время до прогрессирования составило 11,2 мес., а общая выживаемость 18,6 мес. [25].
Терапия кумулятивной
нейротоксичности при лечении
Элоксатином
В свете все более широких показаний к назначению Элоксатина на первый план выходит проблема периферической нейропатии. De Gramont провел исследование
OPTIMOX, где оксалиплатин применялся в качестве индукционного лечения в дозе 130 мг/м2 каждые 2 недели, которое затем продолжалось без оксалиплатина (только 5–фторурацил/кальция фолинат). Через некоторое время возобновлялось лечение оксалиплатином. В результате в сравнении с больными, получавшими FOLFOX–4, выраженность III степени нейропатии снизилась до 13% против 19%. Такая тактика снижения нейротоксичности продолжает изучаться.
Определенный интерес представляет исследование по введению 1 г кальция глюконата и 1 г магния сульфата до и после введения оксалиплатина. Установлено: значительно меньшее число случаев прекращения химиотерапии в связи с нейротоксичностью III степени (4% против 20%, р=0,000003); меньшая частота хронической нейротоксичности III степени (0 против 31%, р=0,0016) в сравнении с больными, не получавшими кальций/магниевой премедикации [26].
В плацебо–контролируемом исследовании при назначении глютатиона во время химиотерапии оксалиплатином, признаки нейропатии II–III степени возникали при кумулятивной дозе 800 мг/м2 у 43% больных, по сравнению с 79% в группе плацебо [27]. Профилактическое применение карбамазепина при достижении кумулятивной дозы в 540 мг/м2 не вызывало нейротоксичности выше I степени у 100% больных в сравнении с 70% у больных, не получавших карбамазепин [28]. В другом исследовании короткие инфузии глюконата кальция и сульфата магния непосредственно до и сразу после введения оксалиплатина существенно снижали частоту нейротоксичности [29].
Таким образом, в настоящее время Элоксатин является одним из основных препаратов в лечении колоректального рака на всех стадиях болезни.

READ
Симптомы, стадии и лечение крупозной пневмонии у взрослых

Литература
1. de Gramont A, Tournigand C, Louvet C, Andre T, Molitor JL, Raymond E, Moreau S, Vignoud J, Le Bail N, Krulik M. Oxaliplatin, folinic acid and 5–fluorouracil (folfox) in pretreated patients with metastatic advanced cancer. The GERCOD. Rev Med Interne. 1997;18(10):769–75.
2. Grothey A et al Bolus 5–fluoroureacil/folonoc acid vs. Weekly high–dose 24H 5–Fu Infusion/FA + Oxaliplatin in advanced colorectal cancer. Results of a phase III study Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 496
3. Goldstein D et al Improving patient convenience: a modified schedule of FOLFOX (Oxaliplatin combined with 5FU) with high activity and tolerability in untreated metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 578
4. Adam R. et al. Five–year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal (liver) metastases. Annals of surgical oncology 8(4): 347–53 2001.
5. L. Pendyala et al. Oxaliplatin influences the intra–tumoral expression of ?–glutamilecysteine and thymidylate synthase genes in patient with esophageal cancer. Proc ASCO v 20 abstr 351, 2001
6. Tournigand C et al. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: final results of a phase III study. Am Soc Clin Oncol abstr 494, 2001
7. Borner M et al. Phase II study of Capecitabine + Oxaliplatin in first line and second line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer. Proc ASCO v 20 abstr 546, 2001
8. Cassidy J et al, XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first–line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2084–91.
9. Grothey A. et al. Randomize phase II trial of Capecitabine plus irinotecan (CapIri) and capecitabine plus oxaliplatin (CapOx) as first line therapy in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 (Abst. 1022)
10. Grothey A. et al. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and capecitabine/oxaliplatin (CapOx) are active second–line protocols in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after failure of first–line combination therapy: Results of a randomized phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (Abst. 3534)
11. Kim K. et al. Oxaliplatin and UFT Combination Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer, AM. J. OF CLIN. ONC. 2002;25:354–357
12 Bennouna J. et al. ‘Tomudex’ (Raltitrexed) plus Oxaliplatin (Eloxatin) in previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC) patients: An active combination. Eur. J. of Can. Vol 35, Suppl. 4 September 1999, p. 75
13. Catalano V. et al. Raltitrexed (TOM) may replace the De Gramont regiment in combination with Oxaliplatin (L–OHP) for the treatment of advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 576.
14. Scheithauer W. et.al. Oxaliplatin plus Raltitrexed with advanced colorectal carcinoma. Results of a phase I–II trial. Proc. of ASCO 2000.
15. Pinto C. et al. Oxaliplatin (OHP) and Raltitrexed (RTX) in advanced colorectal cancer (ACRC) patients: a phase II study. Proc. ASCO 2001 abstr. 2204
16. Sheithauer W. et al. Irinotecan (CPT–11) plus Oxaliplatin (L–OHP) in advanced colorectal cancer: a randomized phase II study Proc. ASCO 2001 abstr. 538
17. Kretcshmar A. et al. Weekly combination of Oxaliplatin and Irinotecan in 5–FU resistant metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 54018. Haller D.G. Final results of a randomized phase III trial comparing irinotecan+oxaliplatin (IROX) to irinotecan monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) previously treated with fluoropyrimidines Annals of Oncology, Volume 15, Supplement 3, 2004 Abstract: 263O
19. Andre T. et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343–51
20. Aschele C. et al. A phase I–II of weekly Oxaliplatin, 5–fluorouracil continious infusion and preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer. Proc. ASCO 2002 abstr. 527
21. Sebag–Montefiore D. et al. Preoperative radiation and Oxaliplatin in combination with 5–fluorouracil and low–dose leucovorin in locally advanced rectal cancer. Proc. ASCO 2002 abstr. 580
22. Calvo F.A., Serrano J., Gomez–Espi M., Garcia–Alfonso P., Garcia R., Lozano E., de la Mata D., Arranz J.A., Herranz R., G. Perez–Manga Neoadjuvant (NA) oxaliplatin (FOLFOX4) followed by chemoradiation (CRT) in locally advanced rectal cancer: Intermediate results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005 Abstract No: 3624.
23. van Cutsem E. et al., An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5–fluorouracil (5–FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX–4) in the first–line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Ann Oncol V. 15 Suppl 3, 2004 Abstract No: 339P
24. Meyerhardt J.A. et al. Phase II study of capecitabine, oxaliplatin and erlotinib in previously treated patients with metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004 Abstract No: 3580.
25. Steward W. et al. Expanded phase I/II study of PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK), a novel, oral angiogenesis inhibitor, in combination with FOLFOX–4 as first–line treatment for patients with metastatic colorectal cancer Annals of Oncology, Volume 15, Supplement 3, 2004 Abstract: 348P
26. Gamelin L. et al., Prevention of Oxaliplatin–related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving Oxaliplatin combined with 0–Fluorouracil and Leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res (2004) 10:4055–4061.
27. Barclay L. et al. Glutathione Protects Against Oxaliplatin Neurotoxicity. J Clin Oncol. 2002;20(16):3478–3483
28. F. Eckel et al. Prevention of Oxaliplatin induced peripheral sensory neuropathy by Carbamazepine in patients with advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 620.
29. Gamelin E. et al. Prevention of Oxaliplatin peripheral sensory neuropathy by Ca+/Mg+ infusions: a retrospective study. Proceeding of ASCO 2002, Abstract #624.

READ
Описание постакне и способы его лечения, рекомендации, как убрать красноту после выдавливания угрей

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Элоксатин : инструкция по применению

активное вещество: оксалиплатин – 5 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций – до 1,0 мл.

10 мл концентрата содержат 50 мг оксалиплатина.

20 мл концентрата содержат 100 мг оксалиплатина.

Описание

прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток. В комбинации с 5- фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Изучение механизма действия оксалиплатина, даже если он еще не полностью понят, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

В рамках трех клинических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недели) в комбинации 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у больных с метастазирующим колоректальным раком

в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы – только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2) и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

– в рамках исследования EFC4584 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы: только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2),

только оксалоплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4)

– в рамках исследования EFC2964 было проведено исследование (II Фаза) без контрольной группы с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

READ
Почему ребенок кашляет во сне: 5 самых распространенных причин

Два рандомизированных исследования (EFC2962 – с участием больных, получавших терапию первого выбора, EFC4584 с участием больных, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания (PFS)/ время до начала прогрессирования заболевания (ТТР) при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Среди больных, ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), у которых были симптомы заболевания в начале испытания, достоверная положительная динамика симптомов, связанных с основным заболеванием, наблюдалась у большего числа пациентов в группе, получавшей оксалиплатин с 5-FU/ фолиновой кислотой, чем в группе, получавшей лечение только 5-FU/ фолиновой кислотой (27,7% по сравнению с 14,6% р=0,0033).

У больных, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни. Однако

количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, было выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина – ниже по показателям тошноты/рвоты.

В схеме адъювантного применения препарата в сравнительном испытании третьей фазы MOSAIC (EFC3313) было рандомизовано 2246 больных (899 на стадии II / В2 по Дьюку и 1347 на стадии III (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки для получения только 5-FU/ фолиновой кислоты (LV5FU2, N=1123; В2/С = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-FU/ фолиновой кислоты (FOLFOX4, N=1123; В2/С = 451/672).

Общее выживание (анализ ITT)

К моменту проведения анализа трехлетнего выживания без прогрессирования болезни, что являлось первичным критерием в испытании MOSAIC, 85,1% больных были живы в группе FOLFOX4, тогда как в группе LV5FU2 этот процент составлял лишь 83,8%. Переведя эти цифры в общее снижение риска смертности, получаем 10% в пользу FOLFOX4, что не достигает порога статистической достоверности (отношение рисков = 0,90). Цифры составляли 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе больных на стадии II (В2 по Дьюку) (отношение рисков = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% на стадии III (С по Дьюку)

(отношение рисков = 0,87) в группах FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства различных активных метаболитов не установлены. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме после 2-часового введения препарата в дозе 130 мг/м 2 , каждые три недели в течение 1-5 курсов, а также в дозе 85 мг/м 2 , каждые две недели в течение 1-3 курсов.

READ
Симптомы и как лечить атеросклероз аорты и коронарных артерий сердца

В конце 2-часового введения 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой приводит к полупериодам существования в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдается значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме ни при схеме 85 мг/м 2 каждые две недели, ни при схеме 130 мг/м 2 каждые три недели, а состояние равновесия достигается в ней уже при первом цикле; меж- и внутри- пациентные различия в общем, низки.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации, и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

В организме человека оксалиплатин подвергается экстенсивной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро и двухводная- DACH – платина, были идентифицированы в системном кровообращении, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.

Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 часов после введения.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% – в кале.

Было проведено исследование влияния почечной недостаточности на системную экспозицию оксалиплатина у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин использовался в дозе 85 мг/м 2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КлКр > 80 мл/мин, п = 12) и у пациентов с легкой (КлКр = 50- 80 мл/мин, п = 13) и умеренной (КлКр = 30 – 49 мл/мин, п = 11) недостаточностью, а также в дозе 65 мг/м 2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин, п = 5).

Медиана экспозиции препарата составляла V, 4, 6 и 3 цикла соответственно, ФК данные в 1 цикле были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. В (небольшой) группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в ультрафильтрате плазмы (УФП) наблюдалось повышение AUC платины и отношения AUC/доза, а также снижение общего и почечного клиренса и объема распределения в состоянии равновесной концентрации (Vss) при увеличении степени тяжести почечной дисфункции: точечные оценки (90 % ДИ) расчетных средних соотношений в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией для отношения AUC/доза составляли 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) и 4,81 (3,49, 6,64) соответственно для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелировало с клиренсом креатинина. Общий УФП клиренс платины составлял 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) и 0,21 (0,15, 0,29), a Vss – 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) и 0,27 (0,20, 0,36) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Общий УФП клиренс платины в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией был снижен соответственно на 26 %, 57 % и 79 %.

Почечный клиренс платины из УФП в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией снижался соответственно на 30 %, 65 % и 84 %. Отмечалось удлинение периода полувыведения платины из УФП в бета-фазе при повышении степени тяжести нарушения почечной функции, главным образом в группе тяжелой почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов в группе с тяжелым нарушением функции почек, эти данные весьма актуальны для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и их следует принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением почечной функции (см. разделы Дозировка и способ применения, Противопоказания и Специальные предупреждения и предосторожности применения).

Преклинические данные по безопасности

Целевыми органами, определенными у видов, используемых для доклинических испытаний (мыши, крысы, собаки и/или обезьяны), в экспериментах по введению однократной и повторных доз, являются: костный мозг, желудочно-кишечная система, почки, яички, нервная система и сердце. Токсичность в отношении целевых органов у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, что наблюдалась с другими соединениями платины и прочими цитотоксическими препаратами, взаимодействующими с ДНК и используемыми для лечения рака у человека.

Действие на сердце, проявляющееся в электрофизиологических аномалиях с летальной фибрилляцией желудочков, наблюдалось только у собак. Кардиотоксичность считают специфической для этого вида животных, не только потому, что она была отмечена только у собак, но также и потому, что дозы, летальные для собак (150 мг/м 2 ), хорошо переносятся человеком. Преклинические исследования, проведенные на сенсорных нейронах крыс, указывают на то, что острые нейросенсорные симптомы, вызываемые оксалиплатином, могут быть связаны с воздействием на натриевые каналы, зависящие от напряжения.

Показано, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность у крыс. Вероятно, оксалиплатин канцерогенен, однако эксперименты по канцерогенезу не проводились.

Элоксатин – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Элоксатин (Eloxatin)

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Элоксатин® обладает широким спектром цитотоксического действия, а также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

READ
Продолжительность жизни эритроцитов человека: где образуются

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, этим обусловлена цитотоксичность препарата и противоопухолевый эффект.

В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Показания к применению

— адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

— диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;

— рак яичников (в качестве 2-й линии терапии).

Форма выпуска

концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл; флакон (флакончик) стеклянный 10 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл; флакон (флакончик) стеклянный 20 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл; флакон (флакончик) стеклянный 40 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
оксалиплатин 50 мг,100 мг,200 мг
вспомогательные вещества: вода для инъекций
во флаконах стеклянных по 10, 20 или 40 мл (концентрация 5 мг/мл); в упаковках контурных ячейковых 1 флакон; в пачке картонной 1 упаковка.

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Элоксатин® обладает широким спектром цитотоксического действия, а также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, этим обусловлена цитотоксичность препарата и противоопухолевый эффект.

В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин активно биотрансформируется и не выявляется в плазме уже к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной дозы находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы.

Выводится с мочой в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% – в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значительное снижение клиренса с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически значимым уменьшением Vd с 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Использование во время беременности

Элоксатин® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Использование при нарушением функции почек

Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить соотношение пользы и риска для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Другие особые случаи при приеме

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование показателей функции печени.

Противопоказания к применению

— миелосупрессия (число нейтрофилов 1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10 000, 1500/мкл и тромбоцитов >50 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов

Похожие по действию препараты:

    Раствор для инъекций Крем для наружного применения Таблетки пероральные Субстанция-порошок Таблетки пероральные Капсула Субстанция-порошок Таблетки пероральные Таблетки пероральные Субстанция-порошок

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Элоксатин Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Элоксатин? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Элоксатин приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

READ
Что это значит, если фибриноген в крови выше или ниже нормы

Инструкция по применению ЭЛОКСАТИН (ELOXATINE)

Возможно применение пожилыми пациентами

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы или порошка белого или почти белого цвета.

1 фл.
оксалиплатин 50 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

50 мг – Флаконы бесцветного стекла вместимостью 36 мл (1) – коробки картонные.

лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий 100 мг: фл.
Рег. №: 4044/99/02/04/09 от 29.07.2009 – Аннулированное

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы или порошка белого или почти белого цвета.

1 фл.
оксалиплатин 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

100 мг – Флаконы бесцветного стекла вместимостью 50 мл (1) – коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ЭЛОКСАТИН создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 21.03.2014 г.

Фармакологическое действие

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro,так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-FU) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Изучение механизма действия оксалиплатина, даже если он еще не полностью понят, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

В рамках трех клинических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у пациентов с метастазирующим колоректальным раком:

  • в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы – только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2) и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).
  • в рамках исследования EFC4584 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы: только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2), только оксалиплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).
  • в рамках исследования EFC2964 было проведено исследование (II Фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).

Два рандомизированных исследования (EFC2962 – с участием пациентов, получавших терапию первого выбора, EFC4584 с участием пациентов, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания (РFS)/время до начала прогрессирования заболевания (ТТР) при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Степень ответа на терапию FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2

Степень ответа (%) (95% CI). Независимый радиологический обзор. Анализ ITT LV5FU2 FOLFOX4 Только оксалиплатин
Терапия первого выбора
EFC2962
Оценка ответа каждые 8 недель
22
(16-27)
49
(42-46)
Неприменимо
Р=0/0001
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC4584 (невосприимчивые к комбинации СРТ-11 и 5-FU/фолиновой кислоты)
Оценка ответа каждые 6 недель
0.7
(0.0-2.7)
11.1
(7.6-15.5)
1.1
(0.2-3.2)
Р
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC2964 (невосприимчивые к 5-FU/фолиновой кислоте
Оценка ответа каждые 12 недель
Неприменимо 23
(13-36)
Неприменимо

Средний период выживания без прогрессирования заболевания (PFS)/ средний период времени до начала прогрессирования заболевания (ТТР) FOLFOX4 по сравнению с LVFU2

Средние значения PFS/TTP, месяц (95% CI) Независимый радиологический обзор. Анализ ITT LVFU2 FOLFOX4 Только оксалиплатин
Терапия первого выбора
EFC2962 (PFS)
6.0
(5.5-6.5)
8.2
(7.2-8.8)
Неприменимо
Р=0.0003
(дня логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC4584 (ITT) (невосприимчивые к комбинации СРТ-11 и 5-FU/фолиновой кислоты)
2.6
(1.8-2.9)
5.3
(4.7-6.1)
2.1
(1.6-2.7)
Р (для логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC2964 (невосприимчивые к 5-FU/фолиновой кислоте
Неприменимо 5.1
(3.1-5.7)
Неприменимо

Средний период общего выживания (OS) в ходе терапии FOLFOX4 по сравнению с LVFU2

Средний период общего выживания (OS), месяц (95% СI). Анализ ITT LVFU2 FOLFOX4 Только оксалиплатин
Терапия первого выбора
EFC2962
14.7
(13.0-18.2)
Неприменимо Неприменимо
Р=0.12 (для логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами
EFC4584*
(невосприимчивые к комбинации СРТ-11 и 5-FU/ фолиновой кислоты)
8.8
(7.3-9.3)
9.9
(9.1-10.5)
8.1
(7.2-8.7)
Р=0.09 (для логарифмически преобразованных показателей)
Пациенты, ранее леченные противоопухолевыми препаратами EFC2964 (невосприимчивые к 5-FU/фолиновой кислоте Неприменимо 10.8(9.3-12.8) Неприменимо

Среди пациентов, ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), симптоматических в начале испытания, достоверную положительную динамику симптомов, связанных с основным заболеванием, испытывали в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-FU/фолиновой кислотой, чем в группе, получавшей лечение только 5-FU/фолиновой кислотой (27.7% по сравнению с 14.6% р=0.0033).

У пациентов, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни. Однако количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, были выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина – ниже по показателям тошноты/рвоты.

В схеме адъювантного применения препарата в сравнительном испытании третьей фазы MOSAIC (EFC3313) было рандомизовано 2246 пациентов (899 на стадии II/В2 по Дьюку и 1347 на стадии III (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки для получения только 5-FU/фолиновой кислоты (LV5FU2, N=1123; В2/С=448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-FU/ фолиновой кислоты (FOLFOX4, N=1123; В2/С=451/672).

EFC3313: 3-летний период выживания без прогрессирования заболевания (анализ ITT)* в целой популяции пациентов

Терапевтическая группа LV5FU2 FOLFOX4
% 3-летнего выживания без прогрессирования (95% CI) 73.3
(70.6-75.9)
78.7
(76.2-87.1)
Отношение риска (95% СI) 0.76
(0.64-0.89)
Расслоенный логарифмически преобразованный тест Р=0.0008

*срединное наблюдение до 44.2 месяцев (всех пациентов наблюдали по крайней мере 3 года)

Испытание продемонстрировало достоверное общее преимущество комбинации оксалиплатина и 5-FU/фолиновой кислоты (FOLFOX4) в отношении трехлетнего выживания без прогрессирования заболевания, по сравнению с применением только 5-FU/фолиновой кислоты (LV5FU2).

EFC3313: 3-летний период выживания без прогрессирования заболевания (анализ ITT)* по стадиям заболевания

Стадия заболевания Стадия II (В2 по Дьюку) Стадия III (С по Дьюку)
Терапевтическая группа LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
% 3-летнего выживания без прогрессирования (95% CI) 84.3
(80.9-87.7)
87.4
(84.3-90.5)
65.8
(62.2-69.5)
72.8
(69.4-76.2)
Отношение риска (95% CI) 0.79
(0.57-1.09)
0.75
(0.62-0.90)
Расслоенный логарифмически преобразованный тест Р=0.151 Р=0.002

*срединное наблюдение до 44.2 месяцев (всех пациентов наблюдали по крайней мере 3 года)

Общее выживание (анализ ITT)

К моменту проведения анализа трехлетнего выживания без прогрессирования болезни, что являлось первичным критерием в испытании MOSAIC, 85.1% пациентов были живы в группе FOLFOX4, тогда как в группе LV5FU2 этот процент составлял лишь 83.8%. Переведя эти цифры в общее снижение риска смертности, получаем 10% в пользу FOLFOX4, что не достигает порога статистической достоверности (отношение риска = 0.90). Цифры составляли 92.2% по сравнению с 92.4% в подгруппе пациентов на стадии II (В2 по Дьюку) (отношение риска = 1.01) и 80.4% по сравнению с 78.1% на стадии III (С по Дьюку) (отношение риска = 0.87) в группах FOLFOX4 и LV5FU2, соответственно.

Доклинические данные по безопасности

  • костный мозг, желудочно-кишечная система, почки, яички, нервная система и сердце. Токсичность в отношении целевых органов у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, что наблюдалась с другими соединениями платины и прочими цитотоксическими препаратами, взаимодействующими с ДНК и используемыми для лечения рака у человека.

Действие на сердце, проявляющееся в электрофизиологических аномалиях с летальной фибрилляцией желудочков, наблюдалось только у собак. Кардиотоксичность считают специфической для этого вида животных, не только потому, что она была отмечена только у собак, но также и потому, что дозы, летальные для собак (150 мг/м 2 ), хорошо переносятся человеком. Преклинические исследования, проведенные на сенсорных нейронах крыс, указывают на то, что острые нейросенсорные симптомы, вызываемые оксалиплатином, могут быть связаны с воздействием на натриевые каналы, зависящие от напряжения.

Показано, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность у крыс. Вероятно, оксалиплатин канцерогенен, однако эксперименты по канцерогенезу не проводились.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства различных активных метаболитов не установлены. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме после 2-часового введения препарата в дозе 130 мг/м 2 , каждые три недели в течение 1-5 курсов, а также в дозе 85 мг/м 2 , каждые две недели в течение 1-3 курсов, представлена в следующей таблице:

Обзор фармакокинетических параметров платины, по оценке в ультрафильтрате после повторного введения оксалиплатина в дозах 85 мг/м 2 каждые две недели или 130 мг/м 2 каждые три недели

Доза Смах (мкг/мл) ППК 0-48 (мкг*ч/мл) ППК (мкг*ч/мл) Т 1/2α (ч) Т 1/2β (ч) T l/2γ (ч) V ss (л) Сl (л/ч)
85 мг/м 2
Среднее СО
0.814
0.193
4.19
0.647
4.68
1.4
0.43
0.35
16.8
5.74
391
406
440
199
17.4
6.35
130 мг/м 2
Среднее СО
1.21
0.10
8.20
2.40
11.9
4.60
0.28
0.06
16.3
2.90
273
19.0
582
261
10.1
3.07

Средние значения ППК 0-48 и C max рассчитаны по циклу 3 (85 мг/м) или по циклу 5 (130 мг/м)

Средние значения ППК Vss, Сl и Cl RO-48 рассчитаны по циклу 1

Значения C final , C max , ППК, ППК 0-48 , V ss и Сl рассчитаны с использованием некомпартментного анализа

Значения Т 1/2α , Т 1/2β и T l/2γ рассчитаны с использованием компартментного анализа (с комбинированным использованием циклов 1-3)

В конце 2-часового введения 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой приводит к полупериодам существования в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдается значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме ни при схеме 85 мг/м 2 каждые две недели, ни при схеме 130 мг/м 2 каждые три недели, а состояние равновесия достигается в ней уже при первом цикле; меж- и внутри- пациентные различия в общем, низки.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации, и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

В организме человека оксалиплатин подвергается сильной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро- и диакво-DАСН-платина, были идентифицированы в системном кровообращении, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.

Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 ч после введения.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% – в кале.

Значительное снижение клиренса с 17.6±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически достоверным уменьшением V d от 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучалось.

Показания к применению

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой показан для:

Элоксатин

Элоксатин концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг мл флакон 40 мл 1 шт.

Товары из категории – Препараты для лечения онкологических заболеваний

Иматиниб-Тева капсулы 100 мг 120 шт.

Sindan Pharma [Синдан-Фарма]

Оксалиплатин-Эбеве концентрат для приготовления раствора 5 мг мл 20 мл 1 шт

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Гемцитабин-Тева концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг флакон 1 шт.

Алексан раствор для инъекций 50 мг мл флакон 20 мл

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Летзол таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг 30 шт.

Винорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг мл флакон 5 мл 1 шт.

Гидроксикарбамид капсулы 500 мг 100 шт.

Ириноплат концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг мл флакон 15 мл

Инструкция по применению

Немного фактов

Элоксатин относится к противоопухолевым препаратам алкилирующего действия, использующимся в онкологической практике. Содержит в себе оксалиплатин синтетический аналог цисплатина, который обладает выраженными цитостатическими свойствами. Производные платины соединяются с ДНК, в связи с чем образуются внутриклеточные межспиральные сшивки, которые препятствуют биосинтезу и репликации атипичных клеток.

Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)

Неопластический медпрепарат применяется в терапии онкозаболеваний II класса следующих подкатегорий:

  • C18 недоброкачественные опухоли в основном отделе толстого кишечника (ободочная кишка);
  • C19 недоброкачественные опухоли в сигмовидной кишке;
  • C20 недоброкачественные опухоли в последнем отделе пищеварительного тракта;
  • C56 муцинозные карциномы яичников.

Лекарственная форма и биохимический состав

Элоксатин представляет собой лиофилизированный порошок, предназначенный для разведения инфузионных растворов. В 1 мл концентрата содержится 5 мг стереоизомера цисплатина (оксалиплатин). Выпускается препарат в стеклянных пузырьках. В бело-голубой пачке находится флакон с лиофилизатом вместе с инструкцией по применению.

Фармакологическое действие

Оксалиплатин цитостатическое вещество, которое относится к производным платины. Внутри его молекул центральные атомы располагаются в окружении гексаметилендиамина и эфиров щавелевой кислоты. Лиганды находятся в транс-положении, поэтому Элоксатин легко связывается с ДНК, образуя при этом межспиральные спайки.

Противоопухолевое средство препятствует самокопированию ДНК, вследствие чего нарушается транскрипция рибонуклеиновой кислоты и биосинтез клеточного белка. Замедление митоза сопровождается регрессом раковых новообразований и, как следствие, выздоровлением больных. Алкилирующий препарат Элоксатин эффективен на многих клеточных линиях карцином, нечувствительных к карбоплатину и цисплатину.

При изучении принципа действия стереоизомера цисплатина было доказано, что биотрансформированные производные вещества взаимодействую с дезоксирибонуклеиновой кислотой за счет формирования внутритяжевых мостиков, за счет чего подавляется процесс биосинтеза ДНК. Именно этим и объясняется цитотоксическое и противораковое действие лекарства.

Фармакокинетические свойства

При применении цитостатика оксалиплатин подвергается биохимической трансформации, поэтому его компоненты не обнаруживаются в сыворотке через 120 минут после введения раствора. Более 85% производных платины рассредоточиваются в тканях и только 15% из них циркулируют в системном кровотоке.

Молекулы платины соединяются с альбуминами, вследствие чего выводятся из организма посредством почек в течение 2 суток. На 5-й день более 50% метаболитов лекарства обнаруживаются в урине и только 3% в каловых массах. При дисфункции почек не исключено понижение клиренса платины и скорости ее выведения из организма.

Показания к применению

Препарат Элоксатин используется в терапии недоброкачественных новообразований, локализующихся преимущественно в пищеварительном и репродуктивном тракте:

  • лечение диссеминированных новообразований в ЖКТ в сочетании с кальция фолинатом;
  • адъювантная терапия недоброкачественных опухолей 3-ей степени в сигмовидной кишке после резекции новообразований;
  • лечение первичных и вторичных карцином в репродуктивном тракте, преимущественно локализующихся в яичниках.

Метастатическое поражение женских половых желез часто встречается при образовании опухолей в толстой кишке и эндометрии. Согласно инструкции по применению, цитостатическое лекарство может использовать в качестве второй линии терапии при прогрессировании упомянутых онкопатологий.

Дозировочный режим

Элоксатин применяется только у взрослых пациентов. Лиофилизат предназначен для разведения инфузионных растворов для в/в. Дозировка определяется локализацией новообразований и особенностями проведения фармакотерапии:

  • адъювантное лечение недоброкачественных новообразований в сигмовидной кишке 85.0 мг/м2 не более одного раза в 14 дней в сочетании с кальция фолинатом и флюороурацилом на протяжении 6 месяцев;
  • фармакотерапия колоректального рака 85.0 мг/м2 один раз в 2 недели в сочетании с флюороурацилом и кальция фолинатом на протяжении 12 недель;
  • лечение карциномы яичников по 85.0 мг/м2 один раз в 14 суток без использования дополнительных медикаментов.

Дозировка Элоксатина и продолжительность фармакотерапии должны контролироваться врачом-онкологом, имеющим практический опыт лечения недоброкачественных опухолей алкилирующими средствами.

Особенности применения

Парентеральному введению цитостатического препарата в обязательном порядке должна предшествовать инъекция флюороурацила. Таким образом можно усилить противоопухолевое действие стереоизомера цисплатина на раковые клетки.

Во время процедуры приготовленный раствор вводится в вены через инфузионную аппаратуру параллельно с вливанием кальция фолината на протяжении 3-5 часов. Категорически не рекомендуется смешивать оба препарата в одном инфузионном мешке.

Разводить кальция фолинат с щелочными растворами и жидкостями, в которых содержится хлористосодержащие компоненты, нельзя. Медпрепарат можно смешивать только с изотоническим раствором декстрозы. При попадании лекарственного средства в ткани вокруг вены следует прекратить в/в вливание.

В случае применения цитостатического раствора не требуется предварительная гипергидратация. Повторно Элоксатин используют только в том случае, если количество нейтрофильных лейкоцитов составляет не менее 1500 мкл, а тромбоцитов более 75000 мкл.

Особые указания

Инструкция предупреждает о необходимости корректирования дозировки в случае возникновения патологической симптоматики и непереносимости оксалиплатина. Игнорирование нижеперечисленных рекомендаций может привести к ухудшению состояния здоровья и развитию необратимых осложнений.

При возникновении гематологических нарушений (агранулоцитоз, тромбоцитопения) необходимо отложить назначение повторного курса до нормализации показателей нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Возникновение тяжелых осложнений является основанием для временного прекращения фармакотерапии препаратом Элоксатин. После нормализации состояния пациента нужно уменьшить дозу на 25%.

Дозировочный режим может меняться и в случае появления неврологических расстройств:

  • при сенсорной нейропатии и дизестезии в течение недели уменьшают дозу оксалиплатин минимум на 25%;
  • при функциональных неврологических нарушениях, проявляющихся в течение всего цикла, парентеральное введение Элоксатина прекращают;
  • при стабилизации состояния больного и снижения выраженности неврологических симптомов дозировку постепенно увеличивают.

При дисфункции почек, вызванной нарушениями гломерулярной фильтрации, необходимо уменьшить дозу стереоизомера цисплатина до 65 мг/м2. При ухудшении состояния здоровья и повышении уровня креатинина в крови нужно прекратить фармакотерапию.

Коррекция дозы при легкой степени дисфункции печени не требуется. Информация о применении лекарства в терапии больных с тяжелым течением почечной недостаточности отсутствует. Возникновение симптомов интоксикации является основанием для уменьшения дозы оксалиплатина.

Согласно инструкции, возрастные изменения в организме не отражаются на фармакокинетических свойствах противоракового медпрепарата. При лечении больных после 60 лет коррекция дозировочного режима не требуется.

Гестация и лактация

Информация о безопасности использования Элоксатина в терапии беременных женщин отсутствует. В ходе исследований на животных было установлено, что оксалиплатин оказывает токсическое влияние на органы репродуктивной системы. Поэтому алкилирующее средство не назначается при вынашивании плода и грудном вскармливании.

На протяжении всего курса и в течение 20 дней после его завершения все женщины репродуктивного возраста должны использовать контрацептивы. Это связано с тем, что Элоксатин может проникать сквозь гистогематические барьеры и провоцировать пороки в развитии плода.

Совместимость с алкоголем

В инструкции по применению цитостатика отсутствуют сведения о взаимодействии стереоизомера цисплатина с этанолом. В связи с риском обострения побочных эффектов не рекомендуется употреблять алкоголь во время лечения.

Взаимодействие с медикаментами

Изменения степени связывания оксалиплатина с глобулинами в крови при параллельном использовании Паклитаксела, Эритромицина и Вальпроатома не отмечались. В случае взаимодействия с алюминием не исключено снижение терапевтической активности метаболитов лекарства.

Фармацевтически Элоксатин не совместим с изотоническим раствором хлористого натрия, а также другими щелочными жидкостями с высоким содержанием хлоридов. Согласно результатам испытаний, использование оксалиплатина сразу же после парентерального введения флюороурацила не приводит к обострению побочных эффектов.

Случаи передозировки

Антидотов к стереоизомеру цисплатина не существует. В случае превышения дозировки нежелательные эффекты выражаются ярко: диарея, головные боли, агранулоцитоз, анемия, сухость во рту и т.д. При проведении паллиативной терапии показан постоянный контроль гематологических показателей. До нормализации состояния здоровья Элоксатин не используют.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции при использовании противоракового лекарства возникают в основном у пациентов, которые проходят комбинированную терапию. Как и у других цитостатических средств, у Элоксатина немало побочных эффектов:

  • тромбоцитопения;
  • жидкий стул;
  • нарушение вкусовых ощущений;
  • дегидратация;
  • мукозит;
  • гортанно-глоточная дизестезия;
  • свистящее дыхание;
  • легочный фиброз;
  • тромбоэмболия;
  • неврит зрительного нерва;
  • спазм жевательных мышц;
  • ларингоспазмы;
  • невралгия тройничного нерва;
  • псевдомембранозный колит;
  • вено-окклюзионные патологии печени;
  • нарушение равновесия;
  • периферическая нейропатия;
  • боли в спине;
  • анафилактические реакции.

Имеются сведения о развитии местных реакций в областях введения катетера. Чаще всего у больных диагностировали тромбоз вен и гиперемию поверхностных тканей. Экстравазация может вызывать сильные боли в области вокруг вены, зуд и мультиформую сыпь.

Наибольшую опасность для здоровья представляют гематологические нарушения, влияющие на работу всех жизненно важных систем. В связи с этим на протяжении всего курса лечения пациенты обязаны не реже 1 раза в месяц делать анализ крови для определения в ней уровня лейкоцитов, печеночных ферментов, креатинина, тромбоцитов и т.д.

Противопоказания

Элоксатин не назначается в том случае, если еще до начала фармакотерапии у пациента диагностируют миелосупрессию, при которой концентрация нейтрофильных лейкоцитов не превышает 2000 мкл. Противопоказаниями к назначению цитостатического лекарства считаются:

  • сенситивная невропатия;
  • гиперчувствительность к оксалиплатину;
  • возраст до 18 лет;
  • гестация и период лактации.

С осторожностью следует применять стереоизомер цисплатина при патологиях почек. Если клиренс креатинина не превышает 25-30 мл/мин, необходимо снизить дозу лекарственного раствора.

Аналоги

При изменении схемы фармакотерапии заменить препарат Элоксатин можно такими цитостатическими средствами:

  • Экзорум;
  • Лейкеран;
  • Таксол;
  • Эрбитус;
  • Оксалиплатин;
  • Альтевир;
  • Гидреа.

Многие из вышеперечисленных лекарств не обладают широким спектром функциональной активности и могут использоваться в терапии строго определенных онкологических патологий.

Условия продажи и хранения

Алкилирующий препарат отпускается только по рецепту. Хранить его можно в проветриваемом месте при комнатной температуре. Максимальный срок годности лиофилизированного порошка составляет 36 месяцев.

Элоксатин конц. пригот. р-ра д/инф. 5мг/мл 40мл

Элоксатин конц. пригот. р-ра д/инф. 5мг/мл 40мл

Инструкция по применению Элоксатин конц. пригот. р-ра д/инф. 5мг/мл 40мл

  • Краткое описание
  • Фармакологическое действие
  • Показания
  • Способ применения и дозировка
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Взаимодействие с другими препаратами

Краткое описание

Противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное. Биотрансформируется с образованием водных производных, взаимодействующих с нитями ДНК (формируют связи внутри одной нити или между нитями двойной спирали) и нарушающих ее синтез. Обладает широким спектром цитотоксичности in vitro и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, в т.ч. при устойчивости к цисплатину. Не вызывает перекрестной резистентности с другими производными платины.

Показания

Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (C по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой. Диссеминированный колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой. Рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Способ применения и дозировка

В/в. При монотерапии или комбинированной химиотерапии: обычно 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в/в в виде 2-6 ч инфузии в 250-500 мл 5% раствора декстрозы – без проведения дополнительной гидратационной терапии. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и степени выраженности неврологических симптомов. Повторное введение оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1,5-109/л и тромбоцитов более 50-109/л. Профиль безопасности у больных старше 65 лет соответствовал профилю, наблюдавшемуся у больных до 65 лет. Нарушение функции печени слабой или умеренной выраженности не требует коррекции режима дозирования (у пациентов с тяжелыми повреждениями печени исследования не проводились). Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. Терапия у больных с умеренной степенью нарушения функции почек может быть начата с рекомендованной дозы под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, нарушение функции печени. Со стороны нервной системы и органов чувств: общая слабость, головная боль, головокружение, сонливость, судороги, периферическая сенсорная нейропатия (парестезия верхних и нижних конечностей), дизестезия периоральной области, верхних дыхательных путей и ЖКТ, нарушение зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния. Прочие: гипертермия, развитие инфекций, сыпь, гиперемия лица, пневмосклероз, инфильтрация легких, нарушение половой функции, тератогенность, эмбриотоксичность, аллергические реакции, в т.ч. анафилактоидные.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), миелосупрессия (число нейтрофилов

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов. Лечение: симптоматическая терапия; при необходимости – переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия; мониторинг жизненно важных функций.

Особые указания

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений, купирования анафилактоидных реакций. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня форменных элементов крови, проведение полного неврологического обследования. Число тромбоцитов перед последующим курсом должно быть более 50-109/л, лейкоцитов 2-109/л, при более выраженном угнетении костного мозга лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. При развитии реакции транссудации (возможно проявление кожно-нарывного действия) инфузию следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часового введения развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующее введение следует проводить в течение 6 ч. Если болезненная парестезия или функциональные нарушения сохраняются до следующего цикла, лечение следует прекратить. Неврологические расстройства исчезают более чем у 75% больных в течение первых месяцев после окончания лечения. С целью купирования диспептических явлений (тошнота, рвота) необходимо назначение антиэметиков. В случае развития диареи необходимо увеличить потребление жидкости. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Такие пациенты должны с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, им необходимо с осторожностью проводить стоматологические вмешательства; следует осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Необходимо исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения рекомендуется использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.). При использовании в комбинации с фторопиримидинами вводится перед ними. Особые указания Нельзя применять неразбавленные растворы. Раствор с признаками выпадения осадка не пригоден для использования и должен быть уничтожен. Инфузионную систему после введения оксалиплатина следует промыть перед использованием для введения других препаратов.

Взаимодействие с другими препаратами

Фармацевтически несовместим с солями алюминия (образуется осадок и ослабляется эффективность). Несовместим с растворами солей (щелочными), содержащими хлориды, и другими препаратами в одной и той же инфузионной системе (особенно с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Потенцирует нейротоксическое действие других противоопухолевых средств, миелосупрессию, индуцированную миелотоксичными препаратами и лучевой терапией. Совместим в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами, включая 5-фторурацил (синергическое цитотоксическое действие).

Ссылка на основную публикацию