Фетальный гемоглобин – почему его называют плодным гемоглобином, его важность

Гемоглобин

Гемоглобин (от др.-греч. Гемо — кровь и лат. globus — шар) – это сложная белковая молекула внутри красных клеток крови – эритроцитов (у человека и позвоночных животных). Гемоглобин составляет примерно 98% массы всех белков эритроцита. За счет своей структуры гемоглобин участвует в переносе кислорода от легких к тканям, и оксида углерода обратно.

Строение гемоглобина

Гемоглобин состоит из двух цепей глобина типа альфа и двух цепей другого типа (бета, гамма или сигма), соединенными с четырьмя молекулами гемма, содержащего железо. Структура гемоглобина записывается буквами греческого алфавита: α2γ2.

Обмен гемоглобина

Гемоглобин образуется эритроцитами в красном костном мозге и циркулирует с клетками в течение всей их жизни – 120 дней. Когда селезенкой удаляются старые клетки, компоненты гемоглобина удаляются из организма или поступают обратно в кровоток, чтобы включиться в новые клетки.

Типы гемоглобина

К нормальным типам гемоглобина относится гемоглобин А или HbA (от adult — взрослый), имеющий структуру α2β2, HbA2 (минорный гемоглобин взрослого, имеющий структуру α2σ2 и фетальный гемоглобин (HbF, α2γ2. Гемоглобин F – гемоглобин плода. Замена на гемоглобин взрослого полностью происходит к 4-6 месяцам (уровень фетального гемоглобина в этом возрасте менее 1%). Эмбриональный гемоглобин образовывается через 2 недели после оплодотворения, в дальнейшем, после образования печени у плода, замещается фетальным гемоглобином.

Тип гемоглобина Процент содержания у взрослого человека
HbA – взрослый гемоглобин 98%
HbA2 – взрослый гемоглобин минорный Около 2%
HbFi – фетальный гемоглобин 0,5-1%
Эмбриональный гемоглобин нет
HbA1C – гликированный гемоглобин

Аномальных гемоглобинов более 300, их называют по месту открытия.

Функция гемоглобина

Основная функция гемоглобина – доставка кислорода от легких к тканям и углекислого газа обратно.

Формы гемоглобина

  • Оксигемоглобин – соединение гемоглобина с кислородом. Оксигемоглобин преобладает в артериальной крови, идущей от легких к тканям. Из-за содержания оксигемоглобина артериальная кровь имеет алый цвет.
  • Восстановленный гемоглобин или дезоксигемоглобин (HbH) – гемоглобин, отдавший кислород тканям
  • Карбоксигемоглобин – соединение гемоглобина с углекислым газом. Находится в венозной крови и придает ей темный вишневый цвет.

Как же это происходит? Почему в легких гемоглобин забирает, а в тканях отдает кислород?

Эффект Бора

Эффект был описан датским физиологом Христианом Бором http://en.wikipedia.org/wiki/Christian_Bohr (отцом знаменитого физика Нильса Бора).
Христиан Бор заявил, что при большей кислотности (более низкое значение рН, например, в тканях) гемоглобин будет меньше связываться с кислородом, что позволит его отдать.

В легких, в условиях избытка кислорода, он соединяется с гемоглобином эритроцитов. Эритроциты с током крови доставляют кислород ко всем органам и тканям. В тканях организма с участием поступающего кислорода проходят реакции окисления. В результате этих реакций образуются продукты распада, в том числе, углекислый газ. Углекислый газ из тканей переносится в эритроциты, из-за чего уменьшается сродство к кислороду, кислород выделяется в ткани.

Эффект Бора имеет громадное значение для функционирования организма. Ведь если клетки интенсивно работают, выделяют больше СО2, эритроциты могут снабдить их большим количеством кислорода, не допуская кислородного «голодания». Следовательно, эти клетки могут и дальше работать в высоком темпе.

Какой уровень гемоглобина в норме?

В каждом миллилитре крови содержится около 150 мг гемоглобина! Уровень гемоглобина меняется с возрастом и зависит от пола. Так, у новорожденных гемоглобин значительно выше, чем у взрослых, а у мужчин выше, чем у женщин.

Что еще влияет на уровень гемоглобина?

Некоторые другие состояния также влияют на уровень гемоглобина, например, пребывание на высоте, курение, беременность.

Заболевания, связанные с изменением количества или структуры гемоглобина

  • Повышение уровня гемоглобина наблюдается при эритроцитозах, обезвоживании.
  • Снижение уровня гемоглобина наблюдается при различных анемиях.
  • При отравлении угарным газом образуется карбгемоглобин (не путайте с карбоксигемоглобином!), который не может присоединять кислород.
  • Под действием некоторых веществ образуется метгемоглобин.
  • Изменение структуры гемоглобина называется гемоглобинопатией. Самые известные и частые заболевания этой группы – серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, персистенция фетального гемоглобина. См.гемоглобинопатии на сайте Всемирной организации здравоохранения http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/ru/index.html

Знаете ли Вы?

  • У беспозвоночных животных гемоглобин растворен в плазме крови.
  • В сутки из легких в ткани переносится около 600 литров кислорода!
  • Красный цвет крови придает гемоглобин, входящий в состав эритроцитов. У некоторых червей вместо гемоглобина хлорокруорин и кровь зеленая. А у каракатиц, скорпионов и пауков голубая, так как вместо гемоглобина – содержащий медь гемоцианин.

Какую роль в организме играет гемоглобин и что значит, если он повышен или понижен?

Цифры напротив символа Hb, или гемоглобина, в бланке с результатами общего анализа крови могут раскрыть врачу причины низкого давления, головокружения, судорог ног пациента, а также оповестить о надвигающихся серьезных угрозах. Своевременное выявление отклонений и приведение концентрации гемоглобина в норму позволит избежать серьезных проблем со здоровьем. Речь идет о снижении рисков инфарктов и инсультов у людей в возрасте, патологий развития детей, ухудшения состояния матери и плода во время беременности.

Что такое гемоглобин и каковы его функции

Гемоглобин (Hb) — сложный железосодержащий белок, содержащийся в эритроцитах (красных кровяных тельцах) крови и частично присутствующий в свободном виде в плазме. Именно он осуществляет перенос кислорода от легких к клеткам и углекислого газа — в обратном направлении. Если говорить образно, то эритроцит — это своеобразное грузовое судно, курсирующее по кровяному руслу, а молекулы гемоглобина — контейнеры, в которых транспортируется кислород и углекислый газ. В норме один эритроцит вмещает порядка 400 млн молекул гемоглобина.

Участие в газообмене — важнейшая, но не единственная функция «кровяных шаров» (от греч. haima — «кровь» + лат. globus — «шар»). Благодаря своим уникальным химическим свойствам гемоглобин является ключевым элементом буферной системы крови, поддерживающим кислотно-щелочной баланс в организме. Hb связывает и выводит на клеточном уровне кислые соединения (препятствует ацидозу — закислению тканей и крови). А в легких, куда он поступает в форме карбгемоглобина (HbCO2), за счет синтеза углекислоты предотвращает противоположный процесс — защелачивание крови, или алкалоз [1] .

Производная Hb — метгемоглобин (HbOH) — обладает еще одним полезным свойством: прочно связывать синильную кислоту и другие токсичные вещества. Таким образом, железосодержащий белок принимает удар на себя и снижает степень отравления организма [2] .

Итак, гемоглобин крайне важный элемент жизнедеятельности и патологическое уменьшение его концентрации (анемия или малокровие) может спровоцировать в лучшем случае ломкость ногтей и волос, сухость и шелушение кожи, мышечные судороги, тошноту и рвоту, головокружение. Острая же форма анемии вызывает кислородное голодание клеток, приводящее к обморокам, галлюцинациям и фатальным последствиям — гипоксии мозга, атрофии нервных клеток, параличу дыхательной системы.

Как должно быть в норме

Уровень гемоглобина в нашей крови может несколько увеличиваться и уменьшаться по естественным причинам. Обновление гемоглобина связано с жизненным циклом эритроцита, к которому он прикреплен. Так, примерно каждые 120 дней часть молекул гемоглобина вместе с эритроцитами отправляется в печень — на расщепление и после вновь синтезируется, присоединяясь к свободному эритроциту [3] .

Количество гемоглобина зависит от возраста и пола, меняется в процессе вынашивания и рождения ребенка [4] .

На гемоглобин также оказывают влияние специфические условия труда или проживания (например, повышенные показатели бывают у пилотов и жителей гористой местности), приверженность вегетарианству и донорство (эти факторы, напротив, снижают гемоглобин) [5] .

Согласно рекомендациям ВОЗ [6] , нормой гемоглобина считается:

  • для детей от полугода до 5 лет — 110 г/л и выше;
  • для детей 5–11 лет — 115 г/л и больше;
  • для детей 12–14 лет, а также девушек и женщин (15 лет и старше) — 120 г/л и выше;
  • для мужчин (15 лет и старше) — 130–160 г/л.

Беременным женщинам, обеспечивающим минералами (в том числе железом) себя и малыша, важно следить, чтобы уровень гемоглобина не падал ниже 110 г/л. Отметим, что, по данным ВОЗ, железодефицитная анемия (ЖДА) диагностируется у 38,2% беременных на планете [7] . Дефицит молекул гемоглобина может возникнуть после 20-й недели «интересного положения»: из-за увеличения объема циркулирующей крови, растущих потребностей плода, уменьшения поступления и всасывания железа вследствие токсикоза и расстройств ЖКТ. В это время женщину может мучить слабость, головокружение, одышка даже при непродолжительной ходьбе, судороги нижних конечностей. Опасное следствие острых форм ЖДА — преждевременные роды, задержки в развитии плода.

Кстати, необычные вкусовые запросы беременных (вплоть до анекдотичных, таких как салат из жареной клубники и селедки) порой тоже связаны с потребностью в железе для синтеза гемоглобина. Роды, сопровождающиеся потерей крови, ведут к дополнительному понижению гемоглобина. В целом от зачатия до появления ребенка на свет организм женщины утрачивает порядка 700 мг железа, еще 200 мг — за период лактации [8] . На восстановление запасов требуется не менее трех лет.

Виды анализов на гемоглобин

Подсчет числа молекул гемоглобина производится при общем анализе крови. Помимо количества белка (строка Hb), в бланке анализа могут указать MCH/MCHC, что соответствует среднему содержанию/концентрации гемоглобина в эритроците. Это уточнение позволяет подсчитать полезный железопротеин и исключить из расчета аномальные, нестабильные формы гемоглобина, не способные переносить кислород.

Для измерения гемоглобина во внелабораторных условиях — в машинах скорой помощи или при проведении профилактических выездных осмотров — применяются специальные гемоглобинометры. Это портативные приборы, в которые помещается кровь с реагентом для фотометрического автоматического определения количества гемоглобина.

Для массового тестирования на анемию в странах третьего мира ВОЗ разработала малозатратный колорометрический метод исследования. При колориметрии каплю крови наносят на специальную хроматографическую бумагу и сопоставляют ее со шкалой цветов, соответствующих разным показателям гемоглобина с шагом 20 г/л [9] .

Уровень гликированного гемоглобина определяется и при биохимическом анализе венозной крови. Цель исследования в данном случае — определение глюкозы в крови, которая образует прочное соединение с гемоглобином и лишает его возможности транспортировать кислород. Показатель важен для диагностики сахарного диабета и оценки эффективности его лечения.

Чем опасен повышенный гемоглобин в крови

Высокий гемоглобин может быть вызван объективной нехваткой кислорода, стимулирующей организм на увеличенное производство этого белка крови. Подобная патология часто фиксируется у экипажей воздушных судов и часто летающих пассажиров, жителей высокогорья, альпинистов, горнолыжников. В силу большей потребности в кислороде повышенный уровень гемоглобина свойственен профессиональным спортсменам, преимущественно лыжникам, легкоатлетам, борцам, тяжелоатлетам. Это физиологический механизм компенсации, не вызывающий никаких медицинских опасений (кавказское долголетие — яркий тому пример).

Повысить гемоглобин может и пагубная привычка: во время курения человек вдыхает меньше кислорода, чем требуется, и организм реагирует на это выработкой дополнительного гемоглобина.

К сожалению, повышенный гемоглобин может указывать и на патологии системы кроветворения: эритроцитоз, рак крови, обезвоживание организма, порок сердца и легочно-сердечную недостаточность, а также на непроходимость кишечника [10] .

Увеличенное количество гликированного гемоглобина отмечается при сахарном диабете: часть молекул Hb «перетягивает» на себя глюкозу, и для нормального дыхания требуются добавочные кислородные «контейнеры» [11] .

Повышенный свободный гемоглобин в плазме фиксируется и при ожоговых поражениях вследствие разрушения эритроцитов с высвобождением из них гемоглобина [12] .

Опасность высокого гемоглобина (+20 г/л от нормы и более) заключается в сгущении и увеличении вязкости крови, приводящему к образованию тромбов. Тромбы, в свою очередь, могут вызвать инсульт, инфаркт, кровотечение в ЖКТ или венозный тромбоз [13] .

Гемоглобин ниже нормы: что это значит и к чему приводит

Железо — один из самых распространенных и легко добываемых химических элементов на Земле. При этом, как ни парадоксально, от дефицита железа в организме страдает больше людей, чем от какого-либо другого нарушения здоровья [14] . В группе риска население из низких социальных слоев, не получающее достаточного количества железа из продуктов питания, женщины репродуктивного возраста и дети, то есть люди, у которых «приход» элемента меньше «расхода».

Причиной низкого уровня гемоглобина (минус 20 г/л от нормы и более) зачастую являются скудное или несбалансированное питание — недостаточное поступление железа и меди, витаминов A, С и группы B или употребление железосодержащей пищи совместно с цинком, магнием, хромом или кальцием, которые не позволяют Fe усваиваться [15] .

Низкие показатели могут наблюдаться у вегетарианцев, т.к. негемовое железо из растительной пищи усваивается намного хуже, чем гемовое, источником которого служат продукты животного происхождения [16] .

Смежная причина — наличие кишечных паразитов, которые перехватывают поступающие микроэлементы и витамины. Усвоению железа могут также мешать проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Заметное снижение уровня гемоглобина сопровождает кровопотери, вызванные ранениями, оперативным вмешательством, менструацией, кровотечениями, возникающими во время родов и абортов, а также при донации крови и ее компонентов.

На уровень гемоглобина влияют и скрытые кровопотери при патологии ЖКТ (язвы желудка и ДКП), варикозе, миомах и кистах органов женской половой системы, кровоточивость десен.

Причины снижения гемоглобина, возникающие во время беременности и лактации, а также осложнения, к которым они могут привести, мы рассмотрели выше. Длительный железодефицит у мужчин, детей и небеременных женщин имеют сходную симптоматику: ухудшение состояния кожи, ногтей и волос, головокружение, обмороки, онемение рук и ног, беспричинная слабость.

Кислородное голодание вследствие недостатка гемоглобина может привести к ухудшению памяти, замедлению нервных реакций, в запущенной форме — к атрофии клеток мозга и других органов и систем организма.

Усиленное кровообращение (более частый прогон гемоглобина от легких к тканям и обратно) чревато проблемами с сердцем и сосудами: кардиомиопатией и развитием сердечной недостаточности.

Низкий гемоглобин негативно отражается на буферной функции: это значит, что закисление крови подрывает иммунную защиту организма, снижает сопротивляемость простудным и инфекционным заболеваниям.

Наиболее уязвимы перед анемией дети и подростки. Острый дефицит жизненно важного минерала может сказаться на их умственном и физическом развитии [17] .

Гемоглобин — незаменимый участник жизнедеятельности, на который возложены важнейшие функции: перенос кислорода и углекислого газа, сохранение кислотно-щелочного баланса, противостояние ядам. Еще одна функция — сигнальная — помогает по отклонению уровня гемоглобина от нормы выявить риски развития патологий и принять контрмеры. Таким образом, контроль и оперативная коррекция уровня гемоглобина — не прихоть врачей, а действенный способ сохранить здоровье.

Профилактика как фактор предупреждения серьезных патологий

Чтобы избежать железодефицитных состояний, нужно употреблять продукты, содержащие трехвалентное гемовое железо (своего рода «полуфабрикат», на основе которого организм легко синтезирует гемоглобин). Гемовое железо содержится в красном мясе, рыбе и субпродуктах, в железосодержащих лекарствах, а также БАДах. Например, в гематогене, вкус и пользу которого мы знаем с детства. Последний можно купить без рецепта врача в любой аптеке. Употребление гематогена позволит скорректировать незначительные колебания уровня гемоглобина в крови и станет отличным дополнением к здоровому питанию.

Например, «Феррогематоген», помимо черного альбумина — источника гемового железа, содержит медь и витамины группы B, способствующие лучшему усвоению железа. Продукт выпускается в форме пастилок с рассчитанной специалистами дозой железа как для взрослых людей, так и для детей.

Что такое фетальный гемоглобин, и в чем его польза?

Содержание

Важность такого белка, как фетальный гемоглобин, который иначе называется гемоглобин-F, недооценить практически невозможно. Несмотря на то что в человеческом организме он занимает достаточно большой процент от общего объема гемоглобина совсем недолго, он успевает способствовать выполнению многих важных функций. Поэтому при диагностировании некоторых заболеваний обязательно проверяют его уровень.

Фетальный гемоглобин

Фетальный гемоглобин – одна из форм гемоглобинового белка, необходимого для полноценного насыщения организма кислородом. Также его обозначают как гемоглобин-F или попросту HbF – какой бы из этих вариантов не попался, речь будет идти об одном и том же веществе.

Этот тип белка возникает в эритроцитах еще формирующегося ребенка, и потому порой его называют плодный гемоглобин.

Общий цикл его развития в организме выглядит следующим образом:

  1. Образуется у плода на 9 неделе беременности.
  2. К 3 месяцу беременности является основным типом гемоглобина в эритроцитах будущего ребенка.
  3. По-прежнему остается приоритетным непосредственно после рождения.
  4. Уровень гемоглобина-F в крови резко понижается к 20 дню жизни ребенка.
  5. В период с 20 до 100 дня снижается еще больше до уровня, который считается нормальным в организме взрослого человека.

Отличия фетального гемоглобина от гемоглобина А

Основное и самое важное отличие между двумя этими типами гемоглобиновых белков в способности проводить кислород и насыщать им организм.

Гемоглобин-F справляется с этой задачей значительно лучше привычного гемоглобина, и на это есть важные причины:

  • необходимость для формирующегося плода получать кислород из водной среды, где его содержится значительно меньше, чем в той среде, которая окружает уже родившегося ребенка;
  • значительно меньшие, чем у взрослого человека, объемы крови в теле, которая переносит кислород по его органам.

Поэтому логично, что белок, предназначенный для насыщения тела кислородом, у новорожденных и только формирующихся детей, лучше «захватывает» частицы нужного вещества и больше их сохраняет для передачи внутренним органам.

Тем не менее, гемоглобин-F по сравнению с более привычным типом гемоглобина обладает и некоторыми недостатками, делающими его менее устойчивым к воздействию внешней среды.

  • сложности с перенесением им изменений температур;
  • сложности с перенесением им изменений уровня кислотности окружающей среды.

Кроме того, при рождении ребенка, предрасположенного к легочным заболеваниям, чрезмерная «открытость» его организма кислороду может вызывать гипоксию и провоцировать развитие проблемы.

Этот тип белка демонстрирует значительно более высокую способность справляться с изменениями, происходящими вокруг организма.

Польза гемоглобина F-типа

Фетальный гемоглобин имеет непосредственную пользу не только для самого формирующегося ребенка, но и для его родителей, а также врачей, проводящих диагностику возможных заболеваний.

Он используется в следующих анализах:

  • На выяснение степени сформированности плода (именно уровень этого белка в организме и служит указателем на недоношенность или полноценное развитие ребенка).
  • На выявление синдрома гемолитической анемии у новорожденных детей. В этом случае уровень гемоглобина-F важен также для последующих медицинских действий по переливанию крови.
  • На выявление комплекса лейкозных заболеваний, при которых уровень гемоглобина этого типа значительно повышается по сравнению с обычным.
  • На выявление склонности к проблемам с кислородоснабжением – то есть, таким болезням, как гипоксия и гипоксемия. В этом случае уровень фетального гемоглобина тоже будет необычно высок.

Понятие фетального гемоглобина, его основная функция для организма человека

Фетальный гемоглобин – это плодный подвид гемоглобина человека. В медицинском мире он обозначается аббревиатурой hbf. Важность этого элемента для человека невозможно переоценить. Хотя в большом количестве он присутствует в нашем организме сравнительно недолго, это соединение задействовано практически во всех жизненно важных процессах. Именно поэтому для диагностирования некоторых заболеваний у пациента проверяют его уровень.

Расшифровка понятия фетальный гемоглобин

Фетальным гемоглобином называется соединение гемоглобинового белка, который способствует правильному насыщению нашего организма кислородом. Это вещество образуется в эритроцитах эмбриона, поэтому часто его определяют как плодный гемоглобин.

Гемоглобин f характеризуется конкретной схемой развития в теле:

  • Возникает у эмбриона на 9-10 неделе беременности.
  • К первому триместру считается главным видом гемоглобина у будущего ребенка.
  • Сохраняет приоритетность у новорожденного.
  • Резко снижается с 25 дня рождения малыша.
  • За временной промежуток с 25 по 105 день жизни грудничка гемоглобин f снижается к норме, допустимой для взрослого человека.

Важно! Безопасный показатель фетального гемоглобина для взрослого должен составлять только один процент от всех гемоглобиновых образований, главным среди которых теперь становится гемоглобин-А. Он заменяет фетальный и обеспечивает человеческому организму требуемое количество кислорода.

Важность фетального гемоглобина для новорожденного

Для данного белкового соединения характерно высокое химическое сродство с кислородом, поэтому оно эффективно работает при «извлечении» кислорода из гемоглобина беременной женщины и передаче к ребенку через плаценту. После рождения малыша это сродство уже не требуется, поскольку hbf гемоглобин хуже делится кислородом с тканями. В итоге это может стать решающим фактором при сердечной или легочной гипоксемии. Во избежание подобных патологий, фетальный гемоглобин начинает заменяться более функциональным гемоглобином-А еще до появления ребенка на свет.

Резкий скачок парциального давления кислорода в артериальной крови (раО2) с 25-32 мм ртутного столба у плода до 87-98 мм у новорожденного провоцирует недостаточный синтез эритроцитов в первые 6-9 недель жизни малыша. Данное негативное влияние на костномозговое кроветворение нередко вызывает физиологическую анемию. В зону риска попадают недоношенные дети, поскольку у них после рождения быстро увеличивается масса тела и литраж крови.

В конечном счете уменьшение количества гемоглобина снижает парциальное давление кислорода на ткани, что провоцирует увеличение уровня эритрпоэтина и продуцирование эритроцитов.

Польза эмбрионального гемоглобина

Это белковое соединение важно не только для плода и новорожденного, но и для специалистов при проведении диагностики различных недугов. Чаще всего он применяется в таких структурных анализах:

  1. Для проверки степени созревания ребенка при недоношенности.
  2. Для подтверждения/опровержения гемолитической анемии у грудничков. При такой патологии проводятся переливания крови, об их эффективности тоже судят по количеству этого соединения.
  3. Для обнаружения лейкоза, для которого характерен повышенный уровень фетального гемоглобина.
  4. Для выявления предрасположенности к гипоксии и гипоксемии. Если патология присутствует, уровень этого белкового соединения значительно выше нормы.

Нередки случаи, когда при проблемах с кислородным насыщением организма гемоглобин-А замещается белком типа f, поскольку первый при таких условиях не может стать надежным источником кислорода для органов.

Отличия между белковыми соединениями А и F

Главное, что разделяет эти два типа белка – способность насыщать тело кислородом. Белок типа F выполняет данное задание лучше белка типа А. Обусловлено это несколькими факторами:

  1. Различиями полипептидной цепи в структуре.
  2. Необходимостью развивающегося плода получать кислород из внутриутробной водной среды, где его количество значительно ниже, чем в воздушной, в которую попадает малыш после рождения.
  3. В несколько раз меньшим литражом крови, которой надо перенести кислород по всем органам и системам организма.

К недостаткам белка типа F относят:

  1. Не способен выдержать перемену температурного режима.
  2. Сложно и длительно адаптируется к кислотности новой окружающей среды.

У ребенка, имеющего предрасположенность к легочным патологиям, усиленная отдача гемоглобином f кислорода организму может спровоцировать развитие гипоксии.

Диагностирование заболеваний по результату анализа на белок F

Информация о количестве фетального и гликированного (а1с) белка, которое может содержать наше тело, помогает при диагностике многих болезней и патологий. К примеру, при беременности количество этих соединений показывает врачу стадию созревания будущего малыша.

Если у рожденного малыша диагностировали гемолитическую анемию, инструкция предполагает использование данных анализа на количество фетального гемоглобина.

По количеству присутствующего в организме фетального гемоглобина специалисты могут определить лейкемию у пациента. Если общий анализ и биохимия крови показали превышение нормы, это расценивается как признак возврата организма к эмбриональной стадии образования крови и появлению большого количества незрелых сформировавшихся клеток.

Еще завышенные показатели данного белкового соединения свидетельствуют о наличие в организме острого дефицита кислорода.

Фетальный гемоглобин – Fetal hemoglobin

Фетальный гемоглобин или фетальный гемоглобин (также гемоглобин F , HbF , или & alpha ; 2 γ 2 ) является основным кислородом транспортного белка в человеческом плоде в течение последних семи месяцев развития в матке и не сохраняется у новорожденных до примерно 2-4 месяцев. Функционально, фетальный гемоглобин отличается наиболее от взрослого гемоглобина в том , что он способен связывать кислород с большей аффинностью , чем взрослая форма, давая развивающийся плоду лучшего доступ к кислороду от матери крови .

У новорожденных, фетальный гемоглобин почти полностью заменен взрослый гемоглобин примерно 6 месяцев после рождения, за исключением нескольких случаев талассемии , в которых может быть задержка в прекращении производства HbF до 3-5 лет. У взрослых плода производство гемоглобина может быть возобновлено фармакологический, который полезен при лечении таких заболеваний, как серповидно-клеточной анемии .

содержание

обзор

Кислородсодержащая кровь поступает к плоду через пупочную вену из плаценты , которая прикрепляется к стенке матери матки . Хориона действует как барьер между материнской и циркуляцией плода , так что не существует примеси материнской и крови плода. Кровь в материнском кровотоке доставляется через артериол с открытым концами к межворсинчатому пространству хорионическога пластины, где она омывает хорионические ворсинки , которые несут пупочные капиллярные кровати, тем самое позволяя газообмен происходить между циркуляцией матери и плодом. Дезоксигенированные водостоки материнской крови в открытый законченный межворсинчатоме венул , чтобы вернуться в материнский кровоток. В связи с примесью кислорода и венозной кровью, материнская кровь в пространстве межворсинчатого ниже кислороде , чем артериальная кровь. Таким образом , фетальный гемоглобин должен быть способен связывать кислород с большей аффинностью , чем взрослый гемоглобин с тем , чтобы компенсировать относительно более низкое напряжение кислорода из материнской крови , питающей хорион.

Сродства фетального гемоглобина для кислорода значительно больше , чем у взрослого гемоглобина. Следует отметить, что Р50 значение для фетального гемоглобина ниже , чем взрослого гемоглобина (то есть, парциальное давление кислорода , при котором белок составляет 50% насыщенными, более низкие значения указывают на большее сродство). Р50 фетального гемоглобина составляет примерно 19 мм ртутного столба , в то время как взрослого гемоглобина примерно 26,8 мм рт.ст.. В результате, на «кривой насыщения кислородом», что насыщение участков • процентов против рО 2 , остается смещенной для фетального гемоглобина по сравнению взрослого гемоглобина.

Это большее сродство к кислороду объясняется отсутствием взаимодействия фетального гемоглобина с 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-БПГ или 2,3-DPG). У взрослых красных кровяных клеток , это вещество снижает сродство гемоглобина к кислороду. 2,3-БПГ также присутствует в плодных красных кровяных клеток, но менее эффективно взаимодействует с фетального гемоглобина , чем взрослого гемоглобина. Это связанно с изменением одной аминокислоты ( остаток 143) , найденным в 2,3-БПГЕ «связывающего карман»: от гистидина до серина , что приводит к большому сродству кислорода.

В то время как гистидин положительно заряженный и хорошо взаимодействует с отрицательными зарядами, находящихся на поверхности 2,3-БПГА, серин имеет нейтральный заряженную боковую цепь при физиологическом рНе, и взаимодействует менее хорошо. Это изменение приводит к менее связывание 2,3-БПГА плод Hb, и в результате кислород будет связываться с ней с более высоким сродством, чем взрослый гемоглобин.

Для матерей , чтобы доставить кислород к плоду, это необходимо для того , фетальный гемоглобин , чтобы извлечь кислород из материнского оксигемоглобина через плаценту. Более высокое сродство кислорода , необходимое для фетального гемоглобина достигается за счет белковой субъединицы у (гамма), вместо & beta ; (бета) субъединицей. Так как γ – субъединица имеет меньше положительные заряды , чем (взрослая) -субъединица, 2,3-БПГ меньше электростатический привязан к фетальному гемоглобину по сравнению с взрослым гемоглобином. Это опускает сродство позволяет взрослый гемоглобин (материнский гемоглобина) , чтобы легко переносить кислород к его плоду кровотоку.

распределение

После первых 10 до 12 недель развития, плод первичная форма гемоглобина переключается с эмбрионального гемоглобина к фетального гемоглобина. При рождении фетального гемоглобина составляет 50-95% гемоглобина ребенка. Эти уровни снижаться после шести месяцев , как синтез гемоглобина взрослого активируются во время эмбрионального синтеза гемоглобина деактивируются. Вскоре после этого , взрослый гемоглобин ( Гемоглобин в частности) берет на себя в качестве преобладающей формы гемоглобина в нормальных детей. Однако HbF прослежена даже в крови взрослых ( Структура и генетика

Большинство типов нормального гемоглобина, в том числе гемоглобина А , гемоглобина А2 , а также гемоглобина F, являются тетрамеры , состоящие из четырех субъединиц белка и четыре гема протезных групп . В то время как взрослого гемоглобина состоит из двух альфа (альфа) и двух бета (бета) субъединиц, фетальный гемоглобин состоит из двух субъединиц альфа и двух гамма (гамма) субъединиц, и обычно обозначают как & alpha ; 2 γ 2 . Из – за присутствия в фетального гемоглобина, γ – субъединица обычно называют «фетальный» гемоглобин – субъединица.

В организме человека, гамма – субъединица кодируется на хромосоме 11 , как это бета – субъединица. Есть два аналогичных копий гамма – субъединицы гена : γG который имеет глицин в положении 136, и ГА , который имеет аланин . Ген , который кодирует альфа – субъединицы находится на хромосоме 16 , а также присутствует в двух экземплярах.

Клиническое значение

Лечение серповидно-клеточной

Когда плод производство гемоглобина выключено после рождения, нормальные дети начинают производить взрослый гемоглобин (HbA). Дети с серповидно-клеточной анемией , а не начать производить дефектную форму гемоглобина называется гемоглобин S , который агрегирует вместе и образует нить , которые вызывают красные кровяные клетки , чтобы изменить свою форму от круглого до серпа -образного. Эти дефектные эритроциты имеют большую тенденцию укладывать друг на друга и блокировать кровеносные сосуды . Это неизбежно приведет к так называемому болезненным сосудисто-окклюзионным эпизодам , которые являются признаком болезни.

Если фетальный гемоглобин остается преобладающей форма гемоглобина после рождения, число болезненных эпизодов снижается у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Гидроксимочевину стимулирует выработку эмбрионального гемоглобина и , таким образом , может быть использована для лечения болезни серповидноклеточной. Снижение гемоглобина плода в тяжести заболевания происходит от его способности ингибировать образование гемоглобина внутри агрегатов красных кровяных клеток , которые также содержат гемоглобина S. комбинированной терапии с гидроксимочевина и рекомбинантного эритропоэтина -rather , чем лечение с гидроксимочевина только-было показано, дополнительно повысить уровень гемоглобина F и способствовать развитию HbF , содержащих F-клетки.

Гемоглобин

Гемоглобин (от др.-греч. Гемо — кровь и лат. globus — шар) – это сложная белковая молекула внутри красных клеток крови – эритроцитов (у человека и позвоночных животных). Гемоглобин составляет примерно 98% массы всех белков эритроцита. За счет своей структуры гемоглобин участвует в переносе кислорода от легких к тканям, и оксида углерода обратно.

Строение гемоглобина

Гемоглобин состоит из двух цепей глобина типа альфа и двух цепей другого типа (бета, гамма или сигма), соединенными с четырьмя молекулами гемма, содержащего железо. Структура гемоглобина записывается буквами греческого алфавита: α2γ2.

Обмен гемоглобина

Гемоглобин образуется эритроцитами в красном костном мозге и циркулирует с клетками в течение всей их жизни – 120 дней. Когда селезенкой удаляются старые клетки, компоненты гемоглобина удаляются из организма или поступают обратно в кровоток, чтобы включиться в новые клетки.

Типы гемоглобина

К нормальным типам гемоглобина относится гемоглобин А или HbA (от adult — взрослый), имеющий структуру α2β2, HbA2 (минорный гемоглобин взрослого, имеющий структуру α2σ2 и фетальный гемоглобин (HbF, α2γ2. Гемоглобин F – гемоглобин плода. Замена на гемоглобин взрослого полностью происходит к 4-6 месяцам (уровень фетального гемоглобина в этом возрасте менее 1%). Эмбриональный гемоглобин образовывается через 2 недели после оплодотворения, в дальнейшем, после образования печени у плода, замещается фетальным гемоглобином.

Тип гемоглобина Процент содержания у взрослого человека
HbA – взрослый гемоглобин 98%
HbA2 – взрослый гемоглобин минорный Около 2%
HbFi – фетальный гемоглобин 0,5-1%
Эмбриональный гемоглобин нет
HbA1C – гликированный гемоглобин

Аномальных гемоглобинов более 300, их называют по месту открытия.

Функция гемоглобина

Основная функция гемоглобина – доставка кислорода от легких к тканям и углекислого газа обратно.

Формы гемоглобина

  • Оксигемоглобин – соединение гемоглобина с кислородом. Оксигемоглобин преобладает в артериальной крови, идущей от легких к тканям. Из-за содержания оксигемоглобина артериальная кровь имеет алый цвет.
  • Восстановленный гемоглобин или дезоксигемоглобин (HbH) – гемоглобин, отдавший кислород тканям
  • Карбоксигемоглобин – соединение гемоглобина с углекислым газом. Находится в венозной крови и придает ей темный вишневый цвет.

Как же это происходит? Почему в легких гемоглобин забирает, а в тканях отдает кислород?

Эффект Бора

Эффект был описан датским физиологом Христианом Бором http://en.wikipedia.org/wiki/Christian_Bohr (отцом знаменитого физика Нильса Бора).
Христиан Бор заявил, что при большей кислотности (более низкое значение рН, например, в тканях) гемоглобин будет меньше связываться с кислородом, что позволит его отдать.

В легких, в условиях избытка кислорода, он соединяется с гемоглобином эритроцитов. Эритроциты с током крови доставляют кислород ко всем органам и тканям. В тканях организма с участием поступающего кислорода проходят реакции окисления. В результате этих реакций образуются продукты распада, в том числе, углекислый газ. Углекислый газ из тканей переносится в эритроциты, из-за чего уменьшается сродство к кислороду, кислород выделяется в ткани.

Эффект Бора имеет громадное значение для функционирования организма. Ведь если клетки интенсивно работают, выделяют больше СО2, эритроциты могут снабдить их большим количеством кислорода, не допуская кислородного «голодания». Следовательно, эти клетки могут и дальше работать в высоком темпе.

Какой уровень гемоглобина в норме?

В каждом миллилитре крови содержится около 150 мг гемоглобина! Уровень гемоглобина меняется с возрастом и зависит от пола. Так, у новорожденных гемоглобин значительно выше, чем у взрослых, а у мужчин выше, чем у женщин.

Что еще влияет на уровень гемоглобина?

Некоторые другие состояния также влияют на уровень гемоглобина, например, пребывание на высоте, курение, беременность.

Заболевания, связанные с изменением количества или структуры гемоглобина

  • Повышение уровня гемоглобина наблюдается при эритроцитозах, обезвоживании.
  • Снижение уровня гемоглобина наблюдается при различных анемиях.
  • При отравлении угарным газом образуется карбгемоглобин (не путайте с карбоксигемоглобином!), который не может присоединять кислород.
  • Под действием некоторых веществ образуется метгемоглобин.
  • Изменение структуры гемоглобина называется гемоглобинопатией. Самые известные и частые заболевания этой группы – серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, персистенция фетального гемоглобина. См.гемоглобинопатии на сайте Всемирной организации здравоохранения http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs308/ru/index.html

Знаете ли Вы?

  • У беспозвоночных животных гемоглобин растворен в плазме крови.
  • В сутки из легких в ткани переносится около 600 литров кислорода!
  • Красный цвет крови придает гемоглобин, входящий в состав эритроцитов. У некоторых червей вместо гемоглобина хлорокруорин и кровь зеленая. А у каракатиц, скорпионов и пауков голубая, так как вместо гемоглобина – содержащий медь гемоцианин.

Фетальный гемоглобин – почему его называют плодным гемоглобином, его важность

Возникновение аутотрофных организмов в ходе эволюции жизни на Земле и, следовательно, такого «удобного» окислителя как кислород дало организмам-потребителям прекрасную возможность более эффективного извлечения энергии органических веществ, что привело к возникновению аэробных организмов. Преимуществом аэробного окисления является больший количественный энергетический выход на единицу массы органического субстрата. Появление многоклеточных организмов привело к возникновению проблемы доставки молекулярного кислорода во все структуры и клетки живых систем. Важнейшее приспособление для снабжения клеток кислородом, позволившее преодолеть ограничения, обусловленные низкой растворимостью кислорода в воде, – это появление в процессе эволюции специальных молекул – переносчиков кислорода. У позвоночных роль ключевого из таких транспортеров выполняет гемоглобин.Присутствие гемоглобина в 50 раз увеличивает способность крови переносить кислород. Кроме того, он играет жизненно важную роль в транспорте углекислого газа и ионов водорода [13, 21, 27].

Гемоглобин (от греч. haemo – кровь и лат. globus – шар), красный железосодержащий ферропротеин, являющийся дыхательным пигментом крови человека, позвоночных и некоторых беспозвоночных животных. Относится к сложным белкам – хромопротеидам [21].

Invivoгемоглобин выполняет следующие биологические функции:

• перенос молекулярного кислорода от альвеолярной ткани дыхательных органов к периферическим тканям;

• транспорт углекислого газа и катионов водорода от периферических тканей к легким для последующего выведения из организма.

2. Буферная функция – заключается в сохранении кислотно-основного баланса крови. Буферная система, создаваемая гемоглобином, способствует поддержанию рН крови в нормалном диапазоне.Гемоглобиновый буфер является самым мощным буфером крови (около 75 % от общей буферной емкости крови) [13, 21].

Молекула гемоглобина представлена белковой частью – глобином и небелковой – гемом.

Гем – тетрапиррольная ароматическая структура протопорфиринаIX, в состав которого обязательно входит ион Fe2+.Гем является простетической группойферропротеинов (гемоглобина, миоглобина,цитохромов, пероксидазы, каталазы и др.). Именно гем обеспечивает этим белкам их главные функции: связывание (миоглобин и гемоглобин) и транспорт кислорода (гемоглобин), участие в цепи переноса электронов (цитохромы), восстановление кислорода до воды (цитохромоксидаза), микросомальное окисление (цитохром P450), разложение перекисей (каталаза и пероксидаза) [18, 21].

Гемоглобины представляют собой мультимерные белки. Основные типы гемоглобина имеют значительное структурное сходство: все они – тетрамеры, состоящие из двух парпротомеров: пары идентичных субъединиц, представленных α-цепями, и характерной для каждого типа другой парой. Комплекс, составленный из одного гема и одной полипептидной глобиновой цепи, называется Сведберговой единицей. Следовательно, молекула гемоглобина состоит из четырех Сведберговых единиц [5, 18, 21].

В настоящее время известно более 300 генетически обусловленных типов гемоглобина. Их современная номенклатура принята на Х Международном гематологическом конгрессе в Стокгольме в 1964 году. Типы гемоглобина обозначают буквами латинского алфавита от А до G и S [6].

К наиболее значимым и изученным изотипам гемоглобина человека относятся:

Гемоглобин взрослого – HbA (от латинского adults – взрослый), включающий более сотни подтипов, основные из которых HbА1, HbА2.

Фетальный (или плодовый) гемоглобин – HbF (от латинского, fetus – плод).

Эмбриональный (или примитивный)– HbP (от греческого embryon – зародыш).

У человека и высших животных гемоглобин всех типов является тетрамером, молекула которого построена из 4 субъединиц-протомеров [6, 11].

Фетальный и эмбриональный гемоглобины являются типичными стадиоспецифическими белками, некоторые авторы объединяют их термином антенатальные гемоглобины [7, 17].

Примитивный гемоглобин P имеет синоним эмбриональный – HbE. Название HbP было предложено Allison в 1955 году. Этот тип гемоглобина обладает более высоким, чем HbA1, сродством к кислороду. Он также является тетрамером. Его синтез активируется в раннем эмбриогенезе и протекает в эмбриональном желточном мешке.HbP находится в эритроцитах эмбриона человека с 4-й по 18-ю неделю гестации, в основном между 5-й и 12-й неделями [6, 21].

HbPимеет несколько подтипов, главными из которых являются:Gower-I, Gower-II,Hb-Portland и другими.Все они являются тетрамерами, различающимися структурой только одной из двух пар полипептидных цепей: GowerI – ε4; ГоверII – α2ε2, Hb-Portlandz 2g2 [5, 11, 13, 20].

По физико-химическим свойствам эмбриональный гемоглобин сходен с фетальным гемоглобином, имеет близкие параметры по спектру поглощения, коэффициенту седиментации – 4,5 S, характеризуется высокой щелочной резистентностью, но имеет меньшую электрофоретическую подвижность [6, 18, 21].

Фетальный гемоглобин – тетраметр, состоящий из двух α- и двух γ-протомеров. В ?-цепи, в отличие от β-цепи, содержится меньше валина, пролина, гистидина, но больше – изолейцина, серина, треонина. Кроме того, в состав β-цепи входит изолейцин, который отсутствует в гемоглобинах А и А2. Общее количество аминокислотных остатков в γ-цепи, как и в β- и δ-цепях, равно 146 [5, 18, 20].

Стадиоспецифическая смена различных типов гемоглобина в процессе онтогенеза обусловлена тем, что каждый изотипэтого белка обладает функциональными и физико-химическими особенностями, обеспечивающими адаптивную специфику молекул гемоглобина в разных микроусловиях организма. В результате этого транспорт дыхательных газов выполняет целое семейство системы гемоглобинов, количественное соотношение которых в норме адекватно возрастным особенностям организма. В первые недели эмбрионального развитияактивируется синтез гемоглобинов типа HbP. К концу 12-й недели продукция ε-цепи эмбрионального гемоглобина полностью репрессируется и с 12-й по 24-ю неделю практически весь гемоглобин плода представлен α- и γ-протомерами, т.е. фетальным гемоглобином. Стоит заметить, что HbF обнаруживается у эмбрионов на ранних сроках гестации, но его уровень в этот период значительно ниже, чем HbP [4, 10, 12].

Фетальный гемоглобин начинает активно синтезироваться с 12-й недели гестации, т.е. через 2 недели после формирования печени плода, и к 6 месяцам эмбрионального развития полностью замещает HbP, становясь основным гемоглобином плода. Он составляет 90–95 % общего количества Нb у плода вплоть до 34–36–недель гестации. После 6 месяца гестации постепенно появляется также обыкновенный гемоглобин человека (HbA1). Количество фетального гемоглобинаэкспоненциально снижается параллельно увеличению количества HbA1 и к моменту рождения составляет, по разным литературным источникам, 50–80 % от общего гемоглобина крови. Такое замещение происходит вследствие постепенного снижения синтеза β-цепей глобина и постепенного увеличения продукции β-цепей в ходе эритропоэза в красном костном мозге. В крови взрослого человека на долю HbF приходится не более 1,5 % от общего гемоглобина [8, 10, 12].

После рождения уровеньHbF в крови уменьшается примерно на 3 % в неделю и к шестому месяцу жизни составляет обычно менее 2–3 % общего количества гемоглобина, замещаясь на гемоглобин взрослого (HbA1). Следует отметить, что синтез HbP в постнатальном периоде у здорового человека ингибирована полностью [10, 12].

Изоэлектрическая точка фетального гемоглобина, по данным разныхавторов – 6,9–7,15 [13, 21].

HbF, как и HbP, устойчив к денатурирующему воздействию щелочей, что используется при его клиническом определении [5, 6, 21].

Благодаря большему сродству антенатальных гемоглобинов к кислороду, эритроциты эмбриона и плода могут поглощать и отдавать кислород при более низком парциальном давлении, чем эритроциты взрослого. Осмолярность кислорода в крови плода примерно в 2 раза ниже, чем у взрослого человека, тем, не менее, высокая тропностьHbF к кислороду позволяет обеспечить адекватнуюоксигенациютканей плода в условиях физиологтческой гипоксии. Кроме того, эритроциты, содержащие HbF, обладают повышенной устойчивостью к гемолизу [2, 23, 30].

Количественный анализ антенатальных гемоглобинов в крови имеет большое значение в клинической практике.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что уровеньфетального гемоглобина значительно повышается в крови взрослых пациентовс гомозиготной формой β-талассемии, σ-, β-талассемии. У больныхсерповидноклеточной анемией уровень HbFпревышает норму на 30 %, а при наследственном персистированиифетального гемоглобинагемоглобин взрослого практически полностью представлен HbF. Значительное повышение уровня HbF выявлено также у недоношенных детей. Повышение концентрации этого белкарегистрируетсяу взрослых людей при гематологических заболеваниях, острых и хронических интоксикациях, эндокринных нарушениях, сердечно-сосудистой патологии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, наследственных сфероцитозах, аутоиммунных анемиях, несфероцитарных гемолитических и гипопластических анемиях [3, 9, 28].

Рост концентрации HbF в крови беременных женщин является тревожным признаком, указывающим на развитие осложнений – гестозов, угрозу прерывания беременности, преждевременную отслойку плаценты [1, 22].

В литературных источниках последних лет отмечено увеличение уровня фетального гемоглобина при хронических гипоксиях различной этиологии. Повышение уровня HbF в эритроцитах происходит за счет развития адаптивных реакций красной крови в условиях гипоксии и связана с частичной активацией гена g-цепи глобина на фоне напряженного эритропоэза. Установлено повышение концентрации HbF в крови при хронических гипоксиях (в частности, у больных ХИБС и ХОБЛ). Причем, увеличение концентрации этого протеина в кровотоке имеет прямую зависимость от степени декомпенсации кровообращения, возраста пациентов, наличия сочетанной патологии и длительности заболевания [14, 16, 26].

У людей, проживающих в экзогенных условиях хронической гипоксии, а именно: в условиях высокогорья, на Крайнем Севере, в Забайкалье, регистрируется компенсаторно-адаптивное повышение концентрации HbF. Причем, интенсивность его накопления в крови значительно превышает степень образования других изотипов гемоглобина [25, 26].

Литературные данные последних лет показали, что достоверное повышение уровня HbF в крови отмечается при ряде онкогематологической патологии, а именно: при миелопролиферативных заболеваниях (эритремия, сублейкемический миелоз, острый и хронический лимфолейкоз), что свидетельствует о высокой клинико-диагностической роли этого типа гемоглобина как канцероэмбрионального антигена [15, 19].

Достоверное снижение концентрации HbF наблюдается в крови больных с железодефицитной, В12 (фолиево)-дефицитной, гемолитической и постгеморрагической анемиями,при эритробластозах, развивающихся при несовместимости между матерью и плодом. Отмечается снижение содержания фетального гемоглобина у доношенных и недоношенных детей с гемолитической болезнью и у детей с задержкой внутриутробного развития [24, 29].

В крови взрослых пациентов снижение уровня HbF наблюдается при гематологической патологии: тромбоцитопенической пурпуре, лейкозе, сфероцитарной гемолитической анемии, лимфогранулематозе [3, 18].

Сведения о клинико-диагностическом значении эмбрионального гемоглобина в научной литературе крайне скудны. Это объясняется тем фактом, что, по мнению большинства клиницистов, данный белок не представляет прикладной (диагностическо-прогностической) ценности, т.к. активность его гена полностью репрессирована как у детей, так и у взрослых. Кроме того, широкому изучению HbP препятствует методологический фактор: получение препарата этого белка крайне затруднительно из-за сложностей получения биоматериала (HbP синтезируется только в раннем эмбриогенезе, с 5 по 18 гестации), экстрагирования и очистки белка [18, 21].

Тем не менее, в последние годы появились работы, свидетельствующие о несомненной роли этого протеина, как канцероэмбрионального антигена. Показано, что продукция эмбрионального гемоглобина активируется при ряде онкологических заболеваний красной крови, в первую очередь – при хронических миелопролиферативных заболеваниях (ХМПЗ): эритремии, сублейкемическом миелозе, а также острых и хроническихмиелолейкозах [15, 19].

Ссылка на основную публикацию