Моноклональные антитела при ревматоидном артрите: показания

Артлегиа (Artlegia)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Артлегиа

Раствор для подкожного введения от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий.

1 мл
олокизумаб	160 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сорбитол, вода д/и.

0.4 мл – флаконы – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том. что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели или 64 мг каждые 4 недели вызывало резкое снижение среднего уровня С-рекактивного белка в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и отечных суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.

Фармакокинетика

После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0.3 до 6 мг/кг C max в крови дозозависимо возрастала. Время достижения C max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению концентрации олокизумаба сохранялись до 16 нед. При многократном введении C ss олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 и 14 нед. от начала лечения. При п/к введении биодоступность составляет 63%. В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Клиренс олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составлял 0.17 л/сут с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Показания активных веществ препарата Артлегиа

Терапия пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят п/к в область бедра или передней брюшной стенки.

Доза составляет 64 мг каждые 2-4 недели.

Побочное действие

Инфекции и паразитарные заболевания: часто – бронхит; нечасто – легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока.

Со стороны обмена веществ: очень часто – лейкопения, нейтропения; нечасто – гиперхолестеринемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; часто – повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд, сыпь; нечасто – изменение цвета пота, дерматит, экхимоз, зудящая сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – боль в месте инъекции, эритема.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – позитивный тест на микобактерию туберкулеза.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к олокизумабу, активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (в т.ч. сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст); у пациентов, контактировавших с больными туберкулезом; с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Назначать лечение олокизумабом и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом пациентам с инфекциями в активной фазе. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии олокизумабом следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью применять олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы терапии.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.

Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования СКЕ001 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Поэтому следует учитывать, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизирующихся данными изоферментами, после начала применения препарата.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); пероральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам. бромазепам).

Моноклональные антитела от ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит — многофакторное заболевание, против которого создано несколько групп препаратов. Моноклональные антитела (МАТ) — генноинженерные лекарственные средства, являющиеся передовой разработкой современной медицинской науки, эффективно борющиеся с ревматоидным артритом и сопровождающей симптоматикой.

Что это за препараты?

Моноклональные антитела — иммуноглобулины, вырабатываемые клонированными из единой клетки-предшественника иммунными последователями. Все они выявляют специфическую чувствительность только к одному антигену — веществу, чуждому для конкретного организма, выявляющему враждебные свойства в попытках атаковать его ткани. Этот чужеродный ген может иметь белковую, полисахаридную или вирусную природу. МАТ связывают его и обезвреживают.

Вернуться к оглавлению

Механизм образования и работы

Заключительный этап производства – выращивания культур в биореакторах.

Создание моноклональных антител включает следующие этапы:

• Мышей (или других животных, которые подходят для этой процедуры), иммунизирует путем введения чужеродного вещества — антигена.
• Спустя несколько недель, проверяют у них появление иммунного ответа. О нем свидетельствует появление антител к введенному антигену.
• Если результат положительный, у мышей препарируют селезенку и готовят ее к забору клеток. Для этого орган измельчают, предварительно промыв в дистиллированной воде. В специальном аппарате производится встряхивание создавшейся массы для отделения клеток, которые понадобятся в итоге.
• Среди клеточного гомогенизата находят Т- или B-лимфоциты, от которых ожидается продукция нужных антител.
• Эти клетки перемешивают с вытяжкой, содержащей клетки спинного мозга, пораженного опухолью (миеломные). Их способность мутировать активизирует B-лимфоциты.
• В полученную суспензию добавляют ферменты и инкубируют ее в определенных химических реактивах.
• Образовавшиеся гибридные клетки выращивают на питательных средах.
• С помощью иммуноферментного анализа проверяют способность новосозданных клеточных структур выполнять свою функцию.
• Отобранные клоны клеток замораживают. Они готовы к употреблению в лечебных целях.

Менее распространенными методиками приготовления моноклональных антител является их выращивание непосредственно в теле мыши, встраивание частички гена иммунных клеток человека в генотип вируса, поражающего бактерии (бактериофага), и дальнейшие генноинженерные манипуляции. Все МАТ имеют сходные механизмы работы. Заключаются они в поиске конкретных антигенов, вызывающих заболевание и обезвреживании их.

Вернуться к оглавлению

Показания к применению

Моноклональные антитела используются в таких отраслях медицины:

• Гематологии. Для лечения болезней эритроцитарного, тромбоцитарного и лейкоцитарного ростков крови.
• Онкологии.
• Ревматологии. Для излечения ревматоидного артрита и других заболеваний аутоиммунной природы.
• Неврологии. С помощью них терапии подается рассеянный склероз.
• Пульмонологии.
• Дерматологии. Проводится лечение псориаза.
• Трансплантологии. Для торможения реакции отторжения трансплантата.

Механизм действия МАТ при ревматоидном артрите базируется на их способности снижать возможность презентации антигенов, тормозить экспрессию цитокинов — медиаторов, которые передают межклеточные команды, а также вырабатывать автоантитела.

Вернуться к оглавлению

Способ применения моноклональных антител при ревматоидном артрите

Терапевтический курс моноклональными антителами при ревматоидном артрите довольно длительный. Препарат вводится внутривенно, капельно. Дозы моноклональных антител ревматолог определяет после получения результатов анализов антигенного состава синовиальной жидкости воспаленных суставов. Они подбираются индивидуально для каждого пациента. Введение МАТ позволяет прекратить прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГКК), употребление которых имеет множество побочных эффектов.

Вернуться к оглавлению

Классификация лекарств

Моноклональные антитела делятся по принципу принадлежности к Т- или B-клеткам иммунитета:

• Последователи Т-лимфоцитов: «Натализумаб», «Даклизумаб», «Алемтузумаб», «Устекинумаб».
• Клоны В-лимфоцитов: «Ритуксимаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Акцепт».

Самая распространенная классификация моноклональных антител базируется на способах их получения:

• Мышиные. В результате приготовления препарата используется 100% белка клеток этих животных.
• Химерические. Протеиновый, компонент, полученный от мышей, составляет 25% в общей концентрации.
• Гуманизированные. Этот показатель составляет от 5 до 10%, остальные белки принадлежат человеку.
• Человеческие. От людей происходит 100%.

Мышиные, химические и гуманизированные моноклональные антитела составляют один препарат — «Инфликсимаб». Среди человеческих МАТ есть несколько лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита — «Адалимумаб», «Голимумаб». Моноклональные антитела — «золотой стандарт» в борьбе с артритом и другими ревматологическими и аутоиммунными заболеваниями.

catad_tema ревматоидный артрит СтатьиКомментарии

Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру):

Опубликовано в журнале:«Научно-практическая ревматология» 2008, приложение к № 1, С. 11-14

Патология Т-клеточных иммунных реакций в течение нескольких десятилетий считается основной в развитии РА. Однако, за последние годы выяснено, что В-клетки могут участвовать в патогенезе РА не только как продуценты аутоантител (в частности, ревматоидного фактора — РФ), но и как антиген-презентирующие клетки — представляя артритогенный аутоантиген Т-клеткам. В результате Т-клетки активируются и продуцируют провоспалительные цитокины. Важная роль В-клеток в развитии ревматоидного процесса подтверждается также лечебным эффектом анти-В-клеточного препарата ритуксимаб при РА.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к молекуле СD20, находящейся на поверхности пре-В-клеток и зрелых В-клеток, но отсутствующей на стволовых клетках и на продуцентах антител — плазматических клетках. Введение препарата ритуксимаб, применяемого в течение 10 лет для лечения лимфом, приводит к быстрому и глубокому (почти до нуля) падению числа В-клеток в периферической крови, длящемуся до 6 месяцев и более.

Проведенные исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость ритуксимаба у больных с тяжелым РА, у которых предшествующая терапия МТХ и блокаторами ФНО оказалась неэффективной.

В заявлении-консенсусе 2007 г. указывается, что целесообразность назначения ритуксимаба может рассматриваться не только после неэфективности предшествующего лечения блокаторами ФНО-α, но и при наличии противопоказаний к этим средствам. Таким образом, признается, что ритуксимаб может быть первым среди биологических препаратов, назначаемых больному РА. У больных РА с сопутствующей В-клеточной лимфомой (в том числе в прошлом) ритуксимаб является препаратом выбора.

С сентября 2006 года ритуксимаб разрешен для лечения РА в России, и в апреле 2007 года был создан Российский регистр больных РА, получающих этот препарат. Данное сообщение представляет собой анализ первых результатов применения ритуксимаба в России. Мы полагаем, что наш опыт окажется полезным для ревматологов, которым предстоит работать с этим препаратом.

Материал и методы.

К настоящему времени один полный курс лечения ритуксимабом (2 инфузии) получили 42 больных РА (социальный статус больных представлен на диаграмме 1). Среди них было 38 женщин и 4 мужчины; средний возраст составил 50,1±10,4 лет, средняя длительность заболевания -8,5±6,2 лет. Серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) было 39 больных (93%). II рентгенологическая стадия РА диагностирована у 15 пациентов, III — у 24 и IV — у 3. Функциональная недостаточность суставов I степени была у 2 больных, II — у 35 и III — у 5. У 35 пациентов (83%) отмечались системные проявления (диаграмма 2). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Предшествующая терапия показана на диаграмме 3.

Диаграмма 1. Социальный статус пациентов

Диаграмма 2. Системные проявления РА

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Диаграмма 3. Предшествующая терапия

Конкретными показаниями к назначению ритуксимаба были: неэффективность инфликсимаба у 4 пациентов, его непереносимость у 6, неэффективность предшествующей традиционной базисной терапии у 25 (в том числе двумя и более базисными препаратами, включая метот-рексат, у 22), непереносимость предшествующей базисной терапии у 5, высокая лабораторная активность у 1. Одной больной с ранним РА ритуксимаб был назначен в качестве первого базисного препарата с целью возможно более быстрого достижения ремиссии.

В качестве основного показателя лечебного эффекта ритуксимаба была избрана динамика показателя DAS28. Отдельно учитывались также уровень В-клеток (СD19+), РФ, С-реактивного белка (СРБ), иммуноглобулинов (Ig) M, A и G, стандартные гематологические показатели.

Большинству пациентов (37) ритуксимаб вводился по классической схеме: 2 внутривенных инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели. Перед каждым введением проводилась премедикация — 100 мг метилпреднизолона внутривенно капельно. Пять пациентов получили 2 инфузии ритуксимаба по 500 мг каждая.

Результаты и обсуждение.

Назначение ритуксимаба привело к резкому падению уровня В-клеток в периферической крови у всех больных, которым оценивался данный показатель, до очень низкого уровня, близкого к нулю; в препаратах определялись лишь единичные клетки (диаграмма 4).

Диаграмма 4. Динамика уровня В-клеток (CD 19) при лечении ритуксимабом

В результате проведенной терапии наблюдался значительный положительный эффект, наиболее отчетливо проявившийся в динамике числа воспаленных (ЧВС) и болезненных (ЧБС) суставов. Эти показатели достоверно снизились уже к 8-й неделе. Затем они продолжали неуклонно снижаться в течение дальнейшего периода наблюдения и достигли очень низких величин к 24-й неделе (диаграмма 5).

Диаграмма 5. Динамика числа воспалённых (ЧВС) и болезненных (ЧБС) суставов

Заметно снизились также лабораторные показатели воспалительной активности — СОЭ и СРБ (диаграммы 6 и 7). Особенно следует отметить значительное и сравнительно быстрое уменьшение титра РФ (диаграмма 8), несмотря на отсутствие достоверного снижения уровня IgМ (диаграмма 9), к которому относится стандартно определяемый РФ. Это обстоятельство в некоторой степени подтверждает предположение о более выраженном разрушении ритуксимабом В-клеток, продуцирующих аутоантитела. Содержание IgA и показателей периферической крови (диаграмма 10) не претерпело изменений. В то же время уровень IgG к 16-й неделе достоверно снизился. Таким образом, нельзя полностью исключить влияние ритуксимаба на количество или функцию плазматических клеток, несмотря на то, что на них отсутствует антиген CD20.

Диаграмма 6. Динамика СОЭ

Диаграмма 7. Динамика концентрации СРБ

Диаграмма 8. Динамика ревматоидного фактора

Диаграмма 9. Динамика уровня иммуноглобулинов

Диаграмма 10. Динамика показателей периферической крови

При индивидуальной оценке эффективности терапии было отмечено постепенное нарастание положительных результатов. Так, по критерию DAS28 хороший и удовлетворительный результаты через 8 недель регистрировались у 62% больных, через 16 недель — у 86%, а через 24 недели — 100% (диаграмма 11). Относительно медленное и постепенное развитие клинического улучшения при назначении ритуксимаба соответствует гипотезе о том, что основным механизмом лечебного действия этого препарата является торможение антиген-представляющей функции В-клеток.

Диаграмма 11. Оценка эффективности терапии по критериям EULAR через 8 (n=34), 16 (n=14) и 24 (n=8) недели (%)

Обращает внимание, что эффект терапии не обнаружил параллелизма с выраженностью снижения уровня В-клеток. По-видимому, снижение их уровня само по себе еще не является достаточным условием для развития клинического улучшения при РА.

Переносимость ритуксимаба была хорошей. В основном регистрировались только инфузионные реакции в виде отека лица и заложенности носа у одного пациента, парестезий верхних дыхательных путей у 2 больных, гиперемии и зуда ушных раковин у 2, гриппоподобного синдрома у 2 пациентов. У одной больной с сердечной недостаточностью I стадии после 2-й инфузии наблюдалось усиление одышки и болей в области сердца.

Таким образом, применение ритуксимаба для лечения РА не только открыло новое направление в антиревматической биологической терапии, но и расширило представления о патогенезе этого заболевания, подчеркнув важную роль В-клеток. Этот препарат заслуживает широкого применения при лечении тяжелых больных РА, рефрактерных к предшествующей терапии, включая блокаторы ФНО-а. Его переносимость оказалась вполне удовлетворительной.

Ближайшими задачами в исследовании ритуксимаба являются разработка показаний к проведению его повторных курсов и оценка его антидеструктивного действия.

1 апреля 2008 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ) Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь Связанные темы: ревматоидный артритСовременные возможности профилактики и лечения острых респираторных инфекций у детей, больных полиартикулярной формой ювенильного ревматоидного артрита Список литературы:

Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб)

Для цитирования: Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ. 2006;25:1778.

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [1,2]. Однако в последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается [3,4]. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «генно–инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [3].

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т–клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО)–a, а также интерлейкина (ИЛ)–1 и ИЛ–6 [5–7].Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО–a, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие антитела к ФНО–a и др. [8,9], и рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ–1. Применение этих препаратов, в первую очередь ингибиторов ФНО–a, позволило добиться поразительных успехов в лечении РА, которые были недостижимы при применении «стандартных» химических БПВП и глюкокортикоидов. Тем не менее остается немало пациентов, которые резистентны к ингибиторам ФНО–a, имеют серьезные противопоказания к их применению, а у ряда больных могут развиться тяжелые побочные эффекты. Кроме того, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО–a является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.
Напомним, что одна из первых концепций иммунопатогенеза РА основывалась на представлении об этом заболевании, не как о «Т–клеточной цитокинзависимой» патологии, а как о В–клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавали синтезу ревматоидных факторов (РФ) [10,11]. Действительно, РФ, представляющий собой аутоантитела, специфически реагирующие с константным участком IgG1, обнаруживается в сыворотках более чем 80% страдающих РА, а «серопозитивность» по РФ ассоциируется с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. РФ (РФ–содержащие иммунные комплексы) обладают выраженным патогенным потенциалом. С другой стороны, данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В–лимфоцитов в иммунопатогенезе РА. Например, при изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD–SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В–лимфоциты участвуют в активации CD4+ Т–клеток по Th1 типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген–презентирующих клеток. В–клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В–клетки экспрессируют ко–стимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т–клеток. Обсуждается и эффекторная роль В–клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1 и лимфотоксин), а также ИЛ–6 и ИЛ–10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В–лимфоциты.
Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (МабТера®, «Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.» (Швейцария)), который представляет собой генноинженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 (человеческий IgG каппа и фрагмент мышиных анти–CD20 антител IDEC–C2B8) при РА и других аутоиммунных ревматических заболеваниях [12,13] (рис. 1). Напомним, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В–лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20 – клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток (рис. 2). Уникальная роль CD20, как мишени для фармакологических воздействий, связана с несколькими обстоятельствами. CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов и поэтому не присутствует в свободной (циркулирующей) форме, которая потенциально может препятствовать взаимодействию анти–CD20 антитела с мембранной CD20 молекулой. CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре–В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В–лимфоцитов, не нарушает В–клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В–лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент–зависимую клеточную цитотоксичность, антитело–зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза [14].
В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии «стандартными» БПВП, так и ингибиторами ФНО–a [15–24], характеристика которых частично представлена в наших предыдущих публикациях [15].
Особый интерес представляют результаты 3 международных многоцентровых РКИ (табл. 1), результаты которых послужили основанием для регистрации ритуксимаба для лечения РА в США (FDA), странах Западной Европы (EMEA) и России, в первую очередь у пациентов, не «отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО–a.
В первое РКИ вошел 161 пациент с активным РА, несмотря на лечение не менее 5 БПВП, включая метотрексат (МТ) [22]. При этом одним из критериев включения была сохраняющаяся активность РА на фоне лечения МТ в дозе менее 10 мг/нед. в течение 4 и более недель до начала исследования. Пациенты были рандомизированы на 4 группы: группа 1 – только МТ (> 10 мг/нед.); группа 2 – только ритуксимаб (1 г 2 раза на первый и 15 день); группа 3 – ритуксимаб в той же дозе в сочетании с циклофосфамидом (ЦФ) (750 мг на 3 и 17 дни); группа 4 – ритуксимаб и МТ. Все пациенты получали глюкокортикоиды в течение первых 17 дней испытания (общая доза 910 мг: метилпреднизолон в/в 100 мг в сутки 1, 3, 15 и 17, в сочетании с преднизолоном п/о 60 мг/сут. со 2 по 4–7 дни и 30 мг/сут. с 8 по 14 дни). У пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность терапии (число пациентов с ответом по ACR50) была достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0,005). По критерию ACR20 у пациентов всех трех групп, получавших ритуксимаб, эффективность была выше, чем на фоне монотерапии МТ (p=0,025–0,001). Наиболее высокая частота ответа по ACR70 имела место у пациентов, получавших ритуксимаб и МТ (p=0,048 по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ). Сходные данные получены при оценке эффективности ритуксимаба с использованием индекса DAS28. Только у 5% пациентов, леченных МТ, по сравнению с 20% пациентов, получавших ритуксимаб, имел место «хороший ответ» (снижение DAS>1,2 и низкая активность заболевания – DAS28<2,4). Число пациентов, «не отвечающих» на терапию (снижение DAS<0,6 или DAS28>3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ и 18% – ритуксимаб. К 48 неделе в группах пациентов, получавших ритуксимаб, эффект по ACR50 был существенно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p=0,002). В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено, что лечение ритуксимабом приводит к быстрому и стойкому снижению титров РФ, а также CD19 клеток (отражает «истощение» В–клеток). Примечательно, что несмотря на снижение числа В–лимфоцитов, существенного уменьшения концентрации основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) у пациентов, получавших ритуксимаб, не отмечено.
В РКИ DANCER (Dose–ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) [23] вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО – 27–32%) и с недостаточной эффективностью МТ. Больные были разделены на 3 группы, одна из которых получала монотерапию МТ (n=122), а две других – комбинированную терапию МТ и ритуксимаб в различных дозах (123 и 122 пациента). Кроме того, специально исследовалась эффективность глюкокортикоидной терапии в виде внутривенного или комбинированного введения. Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ. «Ответ» по критерию ACR20 имел место у 28% в группе плацебо и у 54–55% получавших ритуксимаб, по критерию ACR 50 – соответственно, у 13, 33 и 34% пациентов, а по критерию ACR70 – у 5, 13 и 20% (p=0,029 и p <0,001) (рис. 3). При этом достоверных различий в эффективности терапии у пациентов, получавших 500 мг и 1000 мг ритуксимаба, не отмечено. Установлена высокая эффективность повторных курсов ритуксимаба, не уступающих первому курсу (рис. 4). Установлено также, что прием глюкокортикоидов перед введением ритуксимаба не влияет на эффективность, но снижает частоту посттрансфузионных реакций.
В РКИ REFLEX (Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy) были включены пациенты с неэффективностью (или непереносимостью) по крайней мере, одного ингибитора ФНО–a [24]. В группе получавших ритуксимаб у значительно большего числа пациентов был получен клинически «ответ» по критериям АCР и EULAR (рис. 5), наблюдалось улучшение параметров качества жизни – опросники FACIT–F, HAQ и SF–36 (табл. 2). Предварительный анализ результатов исследования REFLEX свидетельствует о том, что комбинированная терапия ритуксимабом и МТ более эффективно тормозит деструкцию суставов, чем монотерапия МТ (рис. 6, 7).
Совсем недавно группа авторитетных европейских ревматологов разработала рекомендации по применению ритуксимаба при РА [25] (табл. 3), в которых подчеркивается, что основным показанием для его назначения в настоящее время является неэффективность ингибиторов ФНО–a. Кроме того, ритуксимаб может назначаться пациентам, имеющим противопоказания для лечения ингибиторами ФНО–a, особенно при наличии в анамнезе туберкулеза, лимфопролиферативных опухолей, а также при ревматоидном васкулите. Противопоказаниями для проведения терапии являются гиперчувствительность к ритуксимабу (или другим мышиным белкам), тяжелая инфекция и сердечная недостаточность (класс NYHA IV), беременность.
Наиболее частым побочным эффектом при лечении ритуксимабом являются инфузионные реакции (как правило, умеренные), частота которых снижается при повторных инфузиях. В РКИ отмечено умеренное нарастание частоты тяжелых инфекций. Однако в отличие от ингибиторов ФНО–a ритуксимаб не увеличивает риска туберкулеза и оппортунистических инфекций.
Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно перспективным препаратом для лечения наиболее тяжелых форм РА, внедрение которого в широкую клиническую практику позволит улучшить прогноз у многих пациентов, страдающих этим заболеванием.

Литература
1. Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Аmer 2001;27: 269–281
2. El–Gabalawy HD, Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum, 2002:4 (suppl 3): S297–S301
3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита – взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8–12
4. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573–577
5. Choy EH, Panayi CS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907–16.
6. Ferestein GS. The T cell cometh: interplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2004; 114: 471–4.
7. Skapenko A, Leipe J, Lipsky PE, Schulze–Koops H. The role of the T cell in autoimmune inflammation. Arthritis Res Ther 2005; 7: (Suppl. 2): S4–S14
8. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123–1127.
9. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2006; 355: 704–712
10. Kotzin BL. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;
11. Zhang Z, Bridges SL Jr. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of B lymphocytes. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27:335–353.
12. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994; 83:435–445.
13. Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al. Biological response of B lymphoma cells to anti–CD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complement–mediated cell lysis. Blood 2000; 95:3900–8.
14. Johnson P, Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3–8.
15. Edwards JCW, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxford). 2001;40:205–211
16. Leandro MJ, Edwards JCW, Cambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion. Ann Rheum Dis. 2002; 61:883–888
17. De Vita S, Zaja F, Sacco S, De Candia A, Fanin R, Ferraccioli G. Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002; 46:2029–2033
18. Kramm H, Hansen KE, Gowing E, Bridges A. Successful therapy of rheumatoid arthritis with rituximab. Renewed interest in the role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2004; 10:28–32.
19. Kneitz C, Wilhelm M, Tony HP. Improvement of refractory rheumatoid arthritis after depletion of B cells. Scand J Rheumatol. 2004; 33:82–86.
20. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003; 48:2146–2154
21. Насонов Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител в В–лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1–5:55–58
22. Edwards CW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B–cell–Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2005; 350: 2572–2581.
23. Emery P, Fleishmann R, Filipowicz–Sosnowska A, et al. for the DANCER Study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double–blind, placebo–controlled dose–range trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1390–1400
24. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. fpt the REFLEX Trial Group. Rituximab for theumatoid arthritis refractory to anti–tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty–four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793–2806
25. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 26 Oct 2006.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела — это новейшее достижение медицины, которое применяется при лечении тяжелых заболеваний. Среди них злокачественные новообразования, аутоиммунные, системные, заболевания сердечно-сосудистой системы, некоторые инфекции и многое другое. Помимо этого, моноклональные антитела широко используются в диагностике, например, в иммуногистохимии, иммуноферментном анализе, проточной цитофлуориметрии и др. Таким образом, данная технология используется во многих отраслях современной медицины.

Человечество уже давно открыло для себя действие антител — особых молекул, которые вырабатываются клетками иммунной системы для распознавания чужеродных агентов — антигенов и их уничтожения. Антитела обладают специфичностью. Это значит, что они узнают только свой антиген, причем не просто антиген, а отдельный его фрагмент — детерминантную группу. В одном антигене может быть несколько таких детерминантных групп, и к ним будут образовываться разные антитела. Более того, к одной детерминанте может образовываться сразу несколько видов антител, которые могут отличаться по структуре, степени родства и прочности связывания. Таким образом, при введении антигена в организм образуется большое количество разных видов антител, направленных исключительно на один вид антигена. Это позволяет обеспечить адекватную иммунную защиту.

Антитела образуются специальными антителообразующими клетками. Причем каждый их вид образуется отдельной группой генетически однородных клеток — клонов. Чем больше необходимо видов антител, тем больше образуется клонов. Соответственно, антитела, которые вырабатываются одним клоном клеток называются моноклональными антителами.

Раньше для производства антител применялась иммунизация животных, после которой отбиралась их плазма и использовалась для приготовления отдельных препаратов — иммунных сывороток для борьбы с различными токсинами (дифтерия, столбняк), вирусами, ядами и др. Но бывают ситуации, когда нужно конкретное антитело, направленное на конкретную детерминанту антигена. Здесь уже обычной иммунизацией не обойтись. Требуются более прицельные технологии.

Способы получения моноклональных антител

Получение моноклональных антител — это сложный многоступенчатый процесс, который проходит следующие этапы:

1. Иммунизация животных. Обычно используются мыши или крысы. Это нужно для того чтобы увеличить количество лимфобластов — клеток, продуцирующих нужные антитела и перевести эти клетки в активное состояние. После выделения из организма эти клетки не могут долго существовать в лабораторных условиях, они погибнут даже на питательных средах с содержанием ростовых факторов. Чтобы это предотвратить, их скрещивают со злокачественными миеломными клетками.
2. Подготовка миеломных клеток. Параллельно с иммунизацией животных проводят подготовку опухолевых миеломных клеток. Они, во-первых, обладают способностью синтезировать моноклональные антитела, а во-вторых, обладают неограниченным жизненным потенциалом (они бессмертны и способны к бесконечному воспроизведению). Для того чтобы миеломные клетки не погибли вне организма, их культивируют на специальных средах с использованием факторов роста.
3. Гибридизация (слияние) лимфобластов и миеломных клеток для образования гибридомы. Для этого клетки обрабатывают различными антителами, чтобы изменить строение их мембран и спровоцировать образование цитоплазматических контактов. При этом образуются разные типы клеток, имеющих двойной набор хромосом (дикарионы). Это могут быть дикарионы, образованные только лимфоцитами, или только миеломными клетками. Но для производства моноклональных антител нужны именно дикарионы, образованные лимфоцитом и миеломной клеткой — гибридные клетки.
4. Отбор гибридных клеток. Для этого используют специальные растворы, которые позволяют выжить только лимфобластным и гибридомным дикарионам. Первые в скором времени погибают, т. к. не обладают возможностью безграничного деления, а гибридомные клетки остаются жизнеспособными.
5. Реклонирование гибридомных клонов.
6. Определение и отбор гибридом, продуцирующих моноклональные антитела. Обычно для этого используется иммуноферментный анализ.
7. Массовое наращивание антител.
8. Очистка полученных антител. Степень очистки будет определяться областью применения препарата. Если это диагностика, достаточно 70-95% степени чистоты. Если препарат предполагается использовать для иммунотерапии, требуется более высокая степень чистоты. Для очистки используется аффинная и ионообменная хроматография.
9. Удаление оставшихся примесей и обеззараживание полученного препарата от вирусов и бактерий.

В настоящее время идет тенденция отказа в использовании антител животных для лечебных целей. Во-первых, они являются чужеродными агентами для организма и могут спровоцировать аллергические реакции, вплоть до анафилаксии, что напрямую угрожает жизни пациентов. Во-вторых, иммунная система человека, распознавая такие антитела как чужеродные, будет пытаться их инактивировать, что снизит эффективность противоопухолевого лечения. Получить человеческие моноклональные антитела вышеописанным методом не представляется возможным, ввиду следующих проблем:

• Иммунизация человека различными антигенами неэтична.
• Даже если получить иммунизированные лимфоциты человека, будут проблемы на этапе их слияния с клетками миеломы мыши — полученные гибридомы будут нестабильны.
• Клеточные линии миеломы человека, которые можно было бы эффективно использовать в рамках биотехнологий для получения антител, пока получить не удалось.

В этой связи необходимо было искать новые технологии получения антител. Решением проблемы стали гибридные, гуманизированные и одноцепочечные антитела, производство которых подразумевало применение гибридомной технологии, кратко описанной выше, и технологии рекомбинантной ДНК.

• Гибридное или химерное антитело — это антитело, в котором его константный домен заменен на иммуноглобулин человека. Получаются они посредством технологии рекомбинантной ДНК, когда удаляется фрагмент мышиной ДНК, отвечающей за синтез константного домена и меняют его на фрагмент человеческой ДНК. Таким образом, в антителе в качестве константного домена, который обладает иммуногенными и эффекторными свойствами, будет человеческий белок, что позволит организму воспринимать его «за своего», а вариабельный домен, который специфически взаимодействует с антигеном, останется мышиным. Все вместе это позволит сохранить специфичность и уменьшить аллергенность и иммуногенность применяемого препарата.
• Гуманизированное антитело содержит еще меньше мышиного белка за счет только антигенсвязывающих гипервариабельных участков вариабельного домена. Это еще больше снижает вероятность осложнений со стороны иммунной системы.
• Одноцепочечное антитело представляет собой минимальный фрагмент антитела, который еще в состоянии хорошо связаться с антигеном и оказать свое действие. Он не содержит константного домена вообще.

Механизм действия моноклоналных антител

Моноклональные антитела широко используются в лечении заболеваний, у которых в патогенезе замешан иммунный компонент. С их помощью лечат псориаз, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Большие перспективы эти технологии получили и в онкологии в рамках таргетной терапии. При этом, их эффект основан на различных механизмах, которые рассмотрены ниже.

Изменение клеточных сигналов

В качестве примера изменения клеточных сигналов можно привести рецепторы факторов роста. Некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности большое количество рецепторов к факторам роста, активирующим каскад реакций, направленный на усиление размножения клетки. Чем больше таких рецепторов, тем активнее протекает этот процесс. Если блокировать рецептор с помощью моноклонального антитела, он не сможет связаться с лигандом (фактором роста), и соответственно каскад этих реакций не будет запущен. Клетка не будет так активно размножаться и в конце концов погибнет.

Комплемент-зависимая цитотоксичность

Этот механизм реализуется следующим образом. Антитело связывается с антигеном, находящимся на поверхности злокачественной клетки, что приводит к активации многоэтапной системы комплемента (механизма иммунного ответа). Конечным этапом этих реакций является образование особого белка С 9, который перфорирует клеточную мембрану раковой клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.

Усиление цитотоксического воздействия иммунных клеток

Моноклональные антитела могут стимулировать иммунные клетки, например, макрофаги. Они будут распознавать клетки злокачественных опухолей и «пожирать» их, тем самым уничтожая их.

Развитие адаптивного иммунитета

Одной из причин, по которой становится возможным образование и развитие злокачественной опухоли в организме, является то, что иммунная система человека не распознает такие клетки как чужеродные. Моноклональные антитела дают возможность иммунитету «познакомиться» с раком и делает его доступным для связывания и последующего уничтожения. Таким образом, организм получает возможность самостоятельно бороться с опухолью.

Препараты с моноклональными антителами

Препараты на основе моноклональных антител уже два десятилетия входят в протоколы противоопухолевого лечения некоторых злокачественных новообразований. В 2008 году ВОЗ были приняты рекомендации относительно непатентованных названий таких препаратов:

1. Их название должно заканчиваться на маб, от английского monoclonal antibody.
2. Для указания источника получения моноклонального антитела должны использоваться следующие подосновы:
3. • -аксо — гибридное антитело.
   • -о — мышиное антитело.
   • -кси — химерное антитело.
   • -у — человеческое антитело.

В настоящее время используется два вида противоопухолевых моноклональных антител:

• Неконъюгированные антитела — они оказывают непосредственное действие на процессы, которые приводят к гибели злокачественной клетки.
• Конъюгированные антитела — они связаны (конъюгированы) с токсинами или изотопами. Токсины и изотопы обладают уничтожающим действием на злокачественные клетки, а антитело обеспечивает их прицельную доставку к клеткам-мишеням.

Применение неконъюгированных антител

Эти препараты используются чаще всего. Их целью является определенный рецептор на поверхности злокачественной клетки.

К этому типу препаратов относится ритуксимаб — первое моноклональное антитело, которое было одобрено для применения в клинической практике. Его используют для лечения CD20+ В-клеточных лимфом. Рецептор CD20 есть на В-лимфоцитах, как здоровых, так и опухолевых, но он отсутствует на других тканях и клетках, в том числе на стволовых. Поэтому при воздействии ритуксимаба хоть и погибает популяция В-лимфоцитов, но потом она восстанавливается за счет нетронутых стволовых клеток. Причем восстанавливаются именно здоровые клетки.

Неконъюгированные антитела могут помечать злокачественные клетки и делать их видимыми для иммунной системы. Таким способом работает алемтузумаб, который связывается с CD52+ лимфоцитами и привлекает к ним внимание иммунитета.

Также к неконъюгированным моноклональным антителам относятся ингибиторы рецепторов факторов роста. Факторы роста — это специальные молекулы, которые запускают деление клетки. Для того чтобы запустить этот процесс, фактор должен связаться со специальным рецептором, расположенным на мембране клетки, что приведет к каскаду соответствующих реакций. Такие рецепторы есть и у здоровых клеток, и у злокачественных, но у злокачественных их может быть очень много, что позволяет таким клеткам делиться быстрее. Блокирование рецепторов с помощью антител приводит к нарушению этого процесса деления и клетки уже не могут бесконтрольно размножаться. К таким препаратам относится трастузумаб, цетуксимаб и др.

К неконъюгированным антителам относятся и ингибиторы ангиогенеза — образования кровеносных сосудов. Ангиогенез очень важен для злокачественных опухолей, чтобы получать большее количество кислорода и питательных элементов, поэтому опухоли инциируют его образование с помощью специальных химических сигналов. Моноклональные антитела либо блокируют передачу этих сигналов, либо разрушают уже созданную внутри опухоли сосудистую сеть. Это приводит к нарушению ее питания и остановке роста. К группе этих препаратов относится рамуцирумаб, бевацизумаб и др.

Применение конъюгированных антител

Конъюгированные моноклональные антитела связывают с цитотоксическими или радиотоксическими веществами, что позволяет прицельно воздействовать разрушающим агентом на злокачественные клетки. В качестве примера такого препарата можно привести ибритумомаб (Зевалин), в котором моноклональное антитело против CD20 (как мы помним, это маркер В-лимфоцитов) соединено с радиоактивным изотопом — иттрием-90. Препарат применяется для лечения В-клеточных лимфом. В качестве другого препарата можно привести Кадсилу — препарат, в котором антитело трастузумаб конъюгировано с ингибитором микротрубочек DM1, оказывающим цитотоксический эффект. Применяют его для лечения рака молочной железы.

Проблемы при использовании моноклональных антител

Несмотря на, казалось бы, огромные перспективы в лечении онкологических больных, применение моноклональных антител не является панацеей и тоже имеет ряд проблем:

• Препараты на основе моноклональных антител биологически и биохимически нестабильны. Особенно это касается конъюгированных антител. Это требует особых условий производства, хранения и транспортировки.
• Антитела плохо проникают внутрь опухоли.
• Они могут вызывать иммунный ответ против себя, что блокирует их действие. У 75% пациентов, которым вводились мышиные антитела, наблюдалось образование нейтрализующих антител, что снижало эффективность лечения.
• Препараты на основе моноклональных антител оказывают токсическое действие. Конечно, оно не такое выраженное как у цитостатиков, но в ряде случаев токсичность настолько высокая, что требует отмены препарата.
• Наиболее важным моментом является высокая специфичность моноклональных антител и высокая гетерогенность опухолевых клеток. Не все раковые клетки имеют молекулы мишени, на которые направлено действие препарата. Соответственно, они ускользают от его действия и остаются нетронутыми. Постепенно масса этих клеток накапливается и опухоль становится резистентной к данному методу лечения.

Чтобы улучшить результаты лечения, разрабатываются новые виды моноклональных антител. Одним из вариантов являются биспецифические антитела, которые направлены сразу на две молекулярные мишени, например, блинатумомаб — препарат, направленный сразу на две клеточные мишени В-лимфоцита — CD 19 и CD22. Он повышает узнаваемость злокачественных клеток даже после их трансформации в другие виды лейкоза.

В любом случае моноклональные антитела — это новое и высокоперспективное направление в современной онкологии. Разработка современных, более совершенных технологий помогает решать имеющиеся проблемы и делает лечение пациентов эффективнее и безопаснее.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите: показания

Биологическая терапия (БТ) всё шире входит в клиническую практику, особенно при лечении тяжёлых форм ревматоидного артрита (РА). Она изменила основную стратегию антиревматической терапии и представления о её возможностях. С помощью БТ оказалось возможным добиться значительного улучшения и даже полного устранения активности заболевания у больных, резистентных ко всем предшествующим методам лечения. Впервые появилась возможность считать реальной целью терапии РА достижение ремиссии заболевания. Первыми препаратами БТ были ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО). В развитии РА в течение последних лет основной считалась патология Т-клеточных реакций. Однако за последние годы выяснено, что В-клетки участвуют в патогенезе РА не только как продуценты аутоантител, но и как клетки, представляющие артритогенный аутоантиген Т-клеткам. В результате этого последние активируются и продуцируют провоспалительные цитокины. Характерно, что на В-клетках, как и на других антиген-представляющих клетках, имеются костимулирующие молекулы CD80 и CD86, участвующие в активации Т-лимфоцитов путём взаимодействия с находящейся на его поверхности молекулой CD28.

Цель работы – анализ результатов экспериментального изучения и реальной клинической практики эффективности анти-В-клеточного препарата ритуксимаб для лечения РА. Ритуксимаб представляет собой генно-инженерное химерное моноклональное антитело, состоящее из человеческого и мышиного белка. Оно направлено против антигена CD20, находящегося на поверхности пре-В-клеток и зрелых В-клеток, но не развивающихся из них плазматических клетках, которые являются продуцентами антител.

Большинство наблюдаемых пациентов женщины среднего возраста, с высокой продолжительностью болезни, серопозитивные по ревматоидному фактору, с высокой активностью процесса. Лечение препаратом ритуксимаб назначалось тяжёлым больным РА, резистентным к терапии стандартными базисными противовоспалительными препаратами и ингибиторами ФНО. Препарат вводился по классической схеме с проведением премедикации метилпреднизолоном. Больным проводилось клиническое и лабораторное обследование. У части больных определяли уровень CD19 лимфоцитов, концентрацию иммуноглобулинов.

В результате лечения ритуксимабом наблюдался значительный положительный эффект. Уменьшилось число воспалённых и болезненных суставов, СОЭ, СРБ, улучшилось качество жизни пациентов вследствие заметного увеличения их функциональных возможностей (по данным теста HAQ). Эти показатели достоверно продолжали снижаться в течение последующего периода наблюдения, достигая максимума к 16-й неделе. Эффективность терапии ритуксимабом подтверждена и при оценке динамики индекса DAS28. Назначение ритуксимаба привело к значительному стабильному снижению активности РА. Его применение способствует резкому сокращению на длительное время популяции зрелых В-клеток; количество вырабатывающих антитела плазматических клеток существенно не изменяется. Соответственно этому уровень антител не обнаруживает значительного снижения. Противопоказаниями к его назначению являются иммунные реакции на чужеродный белок, серьёзные активные инфекции и тяжёлая сердечная недостаточность.

Проведен сравнительный анализ результатов назначения ритуксимаба среди пациентов, ранее лечившихся без эффекта ингибиторами ФНО и больных с неэффективностью стандартных базисных противовоспалительных препаратов. При сравнении больных, серопозитивных (РФ+) и серонегативных (РФ-) по ревматоидному фактору, различий по исходной степени активности заболевания (по DAS28) и её дальнейшей динамике выявлено не было. Пациенты РФ+ и РФне различались по частоте развития хорошего ответа по критериям EULAR, степени активности и частоте ремиссий. Эффективность ритуксимаба составила 82% пациентов: умеренный ответ наблюдался у 46%, хороший у 36%, не было ответа у 18% больных. Не выявлено различий между пациентами, имеющими противопоказания к назначению ингибиторов ФНО и их неэффективностью. Также не было различий между РФ+ и РФ-больными в развитии клинического эффекта.

Таким образом, в нашей стране накапливается опыт по применению ритуксимаба у больных с РА. Подтверждены данные литературы о высокой эффективности и хорошей переносимости ритуксимаба у пациентов с наиболее тяжёлыми формами РА, резистентными к терапии несколькими стандартными базисными противовоспалительными препаратами и ингибиторами ФНО. Целесообразность назначения ритуксимаба может рассматриваться не только после предшествующего лечения ингибиторами ФНО, но и при наличии противопоказаний к этим средствам. Внедрение этого препарата в ревматологическую практику существенно расширяет возможности эффективной терапии РА. Ритуксимаб может быть первым среди биологических препаратов, назначаемых больным РА.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите: показания

Могут. Это так называемый серонегативный ревматоидный артрит.

Зачем и как часто надо делать общий и биохимический анализ крови?

Анализы крови выполняются для оценки активности ревматоидного артрита, а также позволяют выявить побочные эффекты прово­димого лечения при их развитии. Если лечение базисными препаратами (метотрексатом, леф­луномидом, сульфасалазином, гидроксихлоро­хином) назначено впервые, анализы крови надо сделать в течение 2-3 недель, а далее еже­месячно в течение первых трех месяцев, затем 1 раз в 2 месяца в течение полугода и далее 1 раз в 3 месяца еще в течение 6-9 месяцев. Если терапия не меняется и нет признаков обостре­ния болезни можно делать анализы крови 1 раз в 6 месяцев.

Лечение ревматоидного артрита Когда нужно начинать лечение ревматоидного артрита?

Лечение ревматоидного артрита необходимо начинать сразу же после установления диагно­за, оптимально в первые 3 месяца от появле­ния первых симптомов.

Кто назначает лечение ревматоидного артрита?

Лечение ревматоидного артрита назначается и контролируется ревматологом, который владеет полной информацией о болезни и ее рисках, методах оценки заболевания, терапев­тической цели и возможных средствах ее достижения, разработке плана лечения и соот­ношении польза/риск для индивидуальной терапии.

Какова цель лечения ревматоидного артрита?

Лечение ревматоидного артрита направлено на достижение и поддержание ремиссии или низкой активности заболевания у каждого пациента.

Как часто нужно ходить к ревматологу, чтобы оценить эффективность лечения?

В первый год лечения требуется частый мони­торинг (каждые 1-3 месяца). Ревматологом будет проведена коррекция лечения, если нет улучшения в течение 3 месяцев или цель лече­ния не достигнута через б месяцев после его начала.

Что такое базисная терапия?

Базисная терапия — основа медикаментозного лечения ревматоидного артрита. Она влияет на саму суть болезни, предотвращает прогресси­рование заболевания и инвалидизацию. В настоящее время без применения базисных лекарственных средств лечение ревматоидно­го артрита невозможно.

Какие лекарственные средства используются для базисной терапии?

Золотым стандартом базисной терапии при ревматоидном артрите является метотрексат. При его непереносимости назначают лефлуно­мид, сульфасалазин, гидроксихлорохин. Это так называемые средства синтетической базис­ной терапии. Базисную терапию назначает и контролирует ревматолог.

На что надо обратить внимание при лечении базисными лекарственными средствами?

При назначении базисных лекарственных средств необходимо проводить клинический и лабораторный мониторинг каждого пациента для раннего выявления признаков реализации побочных эффектов проводимого лечения. Женщинам репродуктивного возраста на фоне приема базисных препаратов необходима контрацепция.

Что такое биологическая терапия?

Биологические лекарственные средства способны действовать избирательно на опре­деленные компоненты воспалительного про­цесса. В большинстве случаев эти лекарствен­ные средства представляют собой монокло­нальные антитела к провоспалительным цито­кинам (веществам, вызывающим воспаление), таким какФНОа, интерлейкин-6.

Когда назначается биологическая терапия?

Показания к назначению биологической тера­пии определяет ревматолог, например, биоло­гическая терапия назначается при недостаточ­ной эффективности синтетической базисной терапии.

Какие лекарственные средства биологической терапии у нас есть? Как давно они применяются?

Биологические лекарственные средства начали применяться в ревматологии в 1998 году. С тех пор накоплен значительный опыт лечения данными препаратами. В настоящее время у нас зарегистрированы для лечения ревматоидного артрита: инфликсимаб, адали- мумаб, этанерцепт, ритуксимаб и тоцилизумаб. Эти лекарственные средства назначаются ревматологом и вводятся в специализирован­ных отделениях, где врачи имеют соответствую­щий опыт.

Является ли биологическая терапия эффективной?

Биологическая терапия высоко эффективна. Большинство пациентов отмечают значитель­ное улучшение самочувствия. Кроме сим- птом-модифицирующего действия, биологиче­ская терапия обладает патогенетическим (базисным) действием, существенно улучшает прогноз заболевания.

Надо ли принимать метотрексат, если про-водится лечение биологическими лекар-ственными средствами?

Обычно синтетическая базисная терапия сохраняется. Чаще всего нет необходимости в приеме нестероидных противовоспалитель­ных средств. Также на фоне биологической терапии вероятно снижение дозы глюкокорти­коидов или их полная отмена.

При использовании тоцилизумаба допускает­ся отказ от синтетических базисных препара­тов (метотрексата, сульфасалазина и др.).

Какое значение имеют нестероидные про-тивовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита?

НПВС являются симптом-модифицирующими препаратами, они не влияют на процессы фор­мирования и прогрессирования костно-хря­щевой деструкции (разрушения кости и хряща). Их основное назначение — устранение субъективных болезненных ощущений, связанных с воспалением.

Как часто надо принимать нестероидные противовоспалительные средства и можно ли их вообще не использовать?

При ревматоидном артрите нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) принимают «по требованию», это значит, при болях. Чем реже пациент принимает эти лекар­ственные средства, тем меньше активность забо­левания и, вероятно, базисная терапия подобра­на верно. В случае постоянного болевого синдрома и необходимости принимать нестеро­идные противовоспалительные средства практи­чески ежедневно необходимо обратиться к ревматологу для коррекции базисной терапии.

Как и для чего назначаются глюкокортикоиды?

Глкокортикостероиды назначаются с противо­воспалительной целью. В начале заболевания они могут быть назначены до получения эффек­та от базисной терапии. При длительном тече­нии ревматоидного артрита они могут назна­чаться при высокой активности, при наличии системных проявлений (узелки, анемия и т.д.) как внутрь длительно, так и в виде пульс-тера- пии внутривенно в течение 1 -3 дней.

Можно ли отменять гормоны самостоятельно при улучшении самочувствия?

Самостоятельно изменять дозировки глюко­кортикоидов и режим приема препаратов нельзя. Действительно, при достижении эффек­та, обычно начинают снижать дозу глюкокорти­коидов, иногда до полной отмены. Но схему снижения должен предложить врач. Следует знать, что чем меньше доза и чем длительнее время приема глюкокортикоидов, тем медлен­нее необходимо снижать дозировку. Нельзя пропускать прием препарата.

Для чего вводить глюкокортикоиды в сустав?

Глюкокортикоиды могут вводиться внутрису­ставно или периартикулярно (в ткани, окружа­ющие сустав). Преимущество этой терапии состоит во введении препаратов непосред­ственно в очаг воспаления. Показанием для локальной терапии является необходимость быстро подавить активный воспалительный процесс в суставах в начале заболевания или при выраженном обострении.

Однако вводить глюкокортикоиды в один и тот же сустав можно не чаще 3 раз в год. Также не вводят препараты в сустав, в котором нет воспаления (отсутствует повышение температуры над суставом, припухлость). Если возникает потребность в более частых введениях глко- кортикоидов в сустав, необходимо пересмо­треть базисную терапию. Необходимо пом­нить, что локальная терапия ни в коем случае не является эквивалентом базисного лечения, а назначается и проводится ревматологом в качестве дополнения к системной базисной и противовоспалительной терапии по строгим показаниям.

Какой диеты следует придерживаться при ревматоидном артрите?

Необходимо придерживаться сбалансиро­ванной диеты с включением в пищу полинена- сыщенных жирных кислот, фруктов и овощей, а также достаточного количества белка и кальция (мясо, рыба, молочные продукты). При ожирении надо придерживаться гипокалорий- ной диеты. Целесообразно отказаться от приема алкоголя и курения.

Полезно ли движение при ревматоидном артрите?

Движение в рамках повседневной жизни, лечебной физкультуры и активного досуга явля­ется залогом хорошего функционального про­гноза, предотвращает анкилоз суставов, а также потерю мышечной и костной ткани.

Полезна ли физиотерапия при ревматоидном артрите?

Физиотерапевтические процедуры не влияют на прогрессирование болезни, а являются лишь дополнением к медикаментозному лечению. В период обострения заболевания физиотерапия не рекомендуется, а тепловые процедуры (озо­керит, парафинолечение и др.) могут вызвать обострение ревматоидного артрита.

Совместима ли синтетическая базисная терапия с беременностью?

Планирование беременности при ревматоид­ном артрите должно согласовываться с ревма­тологом и гинекологом. Оптимально планиро­вать беременность при достижении ремиссии или низкой активности заболевания. Зачатие возможно через 12 месяцев после отмены метотрексата, через 24 месяца после отмены лефлуномида. Допускается прием сульфасала­зина до и во время беременности.

Совместима ли беременность с лечением биологическими препаратами?

Во время лечения и мужчинам, и женщинам необходимо соблюдать контрацепцию. Зача­тие возможно через б месяцев после отмены биологической терапии.