Зофеноприл – инструкция, фармакодинамика, фармакокинетика и побочные эффекты

Зофеноприл

Фармакодинамика

Зофеноприл является ингибитором АПФ. Механизм действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I, снижение содержания которого ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Понижает общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое и диастолическое артериальное давление, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены; при этом рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландинов. Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина плазмы крови, чем при нормальной или сниженной его концентрации. Понижение артериального давления в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне пониженного артериального давления. Усиливает коронарный и почечный кровоток.При длительном применении уменьшает гипертрофию левого желудочка миокарда и миоцитов стенок артерий резистивного типа, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Понижает агрегацию тромбоцитов.Зофеноприл кальция является пролекарством, поскольку активным ингибитором является свободное сульфгидрильное соединение – зофеноприлат, образующееся в результате тиоэфирного гидролиза.Гипотензивный эффект при приеме внутрь наступает через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных для достижения оптимального уровня артериального давления необходима терапия на протяжении нескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клинический эффект наблюдается при длительном лечении – 6 месяцев и более.

Фармакокинетика

Зофеноприл кальция быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ и практически полностью метаболизируется в печени с образованием активного метаболита зофеноприлата, C_max которого в крови достигается через 1,5 ч после приема препарата.Приблизительно 88 % зофеноприла кальция связывается с белками плазмы крови.Период полувыведения зофеноприлата – 5,5 ч, его общий клиренс составляет 1300 мл/мин после перорального приема зофеноприла кальция. Выводится зофеноприлат преимущественно почками (69 %), через кишечник – 26 %.

Показания

Артериальная гипертензия мягкой и средней степени тяжести.Острый инфаркт миокарда с симптомами сердечной недостаточности у пациентов со стабильными показателями гемодинамики и не получавших тромболитическую терапию. МКБ-10

IX.I10-I15.I10 Эссенциальная [первичная] гипертензия

IX.I10-I15.I15 Вторичная гипертензия

IX.I20-I25.I21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненный

Противопоказания

Повышенная чувствительность к зофеноприлу и другим ингибиторам АПФ, наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ, порфирия, выраженные нарушения функции печени, тяжелая почечная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Первичный альдостеронизм, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз, митральный стеноз (с нарушениями гемодинамики), идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, заболевания соединительной ткани, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность (протеинурия более 1 г в сутки), печеночная недостаточность, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе, одновременный прием с иммунодепрессантами и салуретиками, у пожилых людей (старше 75 лет), псориаз, у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и рвоте) – повышен риск внезапного и выраженного снижения артериального давления после применения даже начальной дозы ингибитора АПФ.

Беременность и лактация

Противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания (поскольку зофеноприл кальция выделяется в грудное молоко). Не следует применять женщинам детородного возраста при отсутствии эффективной контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от времени приема пищи (до, во время или после еды), запивая достаточным количеством жидкости. Артериальная гипертензияПациенты с нормальной почечной и печеночной функцией. Для достижения оптимального артериального давления лечение начинают с 2-х таблеток 1 раз в сутки; при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта дозу постепенно увеличивают с интервалом в 4 недели.Обычно эффективная доза – 4 таблетки 1 раз в сутки.Максимальная суточная доза – 8 таблеток, принимаемых однократно или в 2 приема (по 4 таблетки).Пациенты с нарушением водно-солевого баланса. Первоначальная терапия ингибиторами АПФ требует корректировки солевого и/или водного дефицитов, прекращения проводящейся терапии диуретиками в течение 2-3 дней до начала приема ингибитора АПФ и начинается с дозы, составляющей 2 таблетки 7,5 мг 1 раз в сутки. Если это невозможно, лечение начинают с 1 таблетки 7,5 мг 1 раз в сутки.Пациенты с нарушением почечной функции или находящиеся на гемодиализе. У пациентов со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина более 45 мл/мин) не требуется снижения дозы. Пациентам со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин) назначают 1/2 терапевтической дозы 1 раз в сутки.Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 1/4 дозы, используемой для пациентов с нормальной функцией почек.Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов со слабовыраженной и средней степенью нарушения функции печени начальная доза препарата составляет половину дозы, применяемой у пациентов с нормальной функцией печени.Пожилые пациенты. У пожилых пациентов с нормальным клиренсом креатинина не требуется коррекции дозы. У пожилых пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин рекомендуется прием 1/2 дневной дозы.Острый инфаркт миокарда (в составе комбинированной терапии)Лечение начинают в течение 24 ч после появления первых симптомов инфаркта миокарда и продолжают в течение 6 недель.В случае чрезмерного понижения артериального давления в начале лечения или в течение первых трех дней после инфаркта миокарда первоначальную дозу не увеличивают или отменяют препарат.После 6 недель приема терапия может быть прекращена у пациентов без признаков левожелудочковой недостаточности или сердечной недостаточности.Для коррекции левожелудочковой недостаточности или сердечной недостаточности, а также артериальной гипертензии лечение может быть продолжено в течение длительного времени.

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное понижение артериального давления, ортостатический коллапс; редко – загрудинная боль, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным понижением артериального давления), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок.Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, слабость, бессонница, тревога, депрессия, спутанность сознания, повышенная утомляемость, сонливость (2-3 %), очень редко при применении высоких доз – нервозность, парестезии.Со стороны органов чувств: редко – нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах.Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту, анорексия, диспептические расстройства (тошнота, диарея или запор, рвота, боли в области живота); очень редко – кишечная непроходимость, панкреатит, нарушение функции печени и желчевыделения, гепатит, желтуха.Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель; очень редко – интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит.Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия.Аллергические реакции: редко – кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, дисфония, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит.Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия. Отмечаются в некоторых случаях снижение гематокрита и гемоглобина, повышение скорости оседания эритроцитов, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия.

Передозировка

Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет.

Взаимодействие

Гипотензивное действие ингибиторов АПФ может усиливаться другими антигипертензивными средствами, диуретиками, общими анестетиками, жаропонижающими и болеутоляющими средствами, этанолом. При одновременном назначении зофеноприла с нестероидными противовоспалительными препаратами возможно снижение гипотензивного эффекта зофеноприла, с калийсберегающими диуретиками – гиперкалиемия, с солями лития – замедление выведения лития. Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность. При одновременном приеме с гипогликемическими средствами увеличивается риск гипогликемии.

Фозиноприл

Состав

Одна таблетка Фозиноприла включает, в качестве активного ингредиента, 10 или 20 мг натрия фозиноприла.

Сопутствующие ингредиенты: моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния, натрия кроскармеллоза, стеарат магния.

Форма выпуска

Препарат Фозиноприл выпускается в форме таблеток.

В зависимости от производителя, одна упаковка может включать: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30 или 40 таблеток.

Фармакологическое действие

Гипотензивное (антигипертензивное), вазодилатирующее, диуретическое, калийсберегающее.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фозиноприл является ингибитором АПФ и обладает гипотензивным, диуретическим, вазодилатирующим и калийсберегающим действием. Препятствует трансформации ангиотензина I в ангиотензин II, благодаря чему понижается системное АД и ОПСС. Ингибирует тканевые АПФ и тормозит репликацию альдостерона.

Другой механизм гипотензивной эффективности препарата связан с угнетением метаболизма брадикинина, обладающего мощным сосудорасширяющим действием.

Понижение АД, по причине приема фозиноприла, проходит без сопутствующего изменения ОЦК, почечного и мозгового кровообращения, кровоснабжения скелетных мышц, внутренних органов, кожных покровов, а также рефлекторного сокращения миокарда.

Лечение гипертензии при гипертрофии левого желудочка приводит к уменьшению его массы и сужению перегородочной стенки. Проводимая терапия на протяжении длительного времени не ведет к каким-либо нарушениям метаболизма.

Гипотензивный эффект, при внутреннем приеме таблеток, наблюдается на протяжении 1 часа, с достижением максимальной эффективности через 3-6 часов. Время действия однократной дозы – не менее 24 часов.

Абсорбция фозиноприла, в независимости от приема пищи. проходит на 36%. Препарат поддается гидролизу в печени и слизистой ЖКТ, с выделением фозиноприлата. TCmax приблизительно 3 часа, T1/2 около 11 часов.

Связь с плазменными с белками протекает на 95%, с относительно малым объемом распределения и небольшой степенью абсорбции компонентами клеток.

Препарат проходит сквозь ГЭБ. Способ выведения из организма – с мочой и желчью.

Показания к применению

• В качестве монопрепарата или в комбинированном лечении Фозиноприл показан для терапии артериальной гипертонии.
• В качестве дополнительной терапии возможно применение Фозиноприла при лечении сердечной недостаточности.

Противопоказания

Фозиноприл нельзя принимать при:

• обнаруженной гиперчувствительностик нему или прочим составляющим таблеток;
• беременности;
• грудном вскармливании;
• в возрасте до 18 лет.

С особой осторожностью следует назначать препарат при:

• наблюдаемом в прошлом ангионевротическом отеке, по причине применения ингибиторов АПФ;
• аортальном стенозе;
• идиопатическом или наследственном ангионевротическом отеке;
• церебро- и кардиоваскулярных патологиях (в том числе ИБС, недостаточности кровоснабжения мозга, коронарной недостаточности);
• тяжелых системных аутоиммунных болезняхсоединительной ткани (в том числе склеродермиии красной волчанке);
• подавленном костномозговом кроветворении;
• гиперкалиемии;
• сахарном диабете;
• артериальном стенозе единственной почки;
• стенозе(двустороннем) почечных артерий;
• проведенной операции по трансплантации почек;
• малонатриевой диете;
• печеночной недостаточности;
• состояниях с проявлениями понижения ОЦК (в том числе рвотеи диареи);
• в пожилом возрасте.

Побочные действия

• чувство усталости;
• головокружение;
• изменения вкусовой и прочих видов чувствительности.

• болезненность в грудной клетке;
• ощущение сердцебиения;
• ортостатическая гипотензия;
• приливы;
• обмороки;
• аритмии.

• фотосенсибилизация;
• зуд и/или сыпькожных покровов;
• ангионевротический отек.

Инструкция по применению Фозиноприла

Таблетки принимают перорально (внутрь) запивая водой. Инструкция на Фозиноприл рекомендуют начинать терапию с однократной суточной дозы 10 мг. В последующем, суточная дозировка препарата пересматривается в зависимости от индивидуальной переносимости и динамики АД.

В случае необходимости возможно повышение доз лекарственного средства до 20-40 мг, с однократным приемом в сутки.

При применении фозиноприла на фоне осуществляемого лечения диуретиками (мочегонными), начальная доза препарата не должна превышать 10 мг, а сама терапия обязана проводиться под тщательным контролем лечащего врача.

Максимально допустимая пероральная доза фозиноприла в таблетках, равняется 80 мг в 24 часа.

Передозировка

При передозировке Фозиноприлом наблюдали: понижение АД, шок, брадикардию, сдвиг водно-электролитного баланса, ступор, острую почечную недостаточность.

Рекомендуют придать пациенту лежачее положение с приподнятыми ногами.

При передозировке в легкой степени, в первые пол часа, проводят промывание желудка, назначают адсорбенты, а также сульфат натрия.

При понижении АД назначают ангиотензин II и катехоламины внутривенно. При брадикардии применяю пейсмекер (ритмоводитель сердца). Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

В случае сочетаемого применения с антацидами наблюдалось повышение абсорбции фозиноприла.

Параллельный прием с прочими с антигипертензивными средствами усиливает гипотензивную эффективность.

При совместном применении с препаратами диуретического действия может развиться выраженная артериальная гипотензия.

В случае одновременного применения карбоната лития возможно повышение содержания лития в крови, в связи с чем, повышается риск возможной интоксикации.

Параллельный прием препаратов калия или калийсберегающих диуретиков может привести к увеличению содержания калия в крови.

Был описан случай кровотечения, при одновременном приеме с аценокумаролом.

Совместное лечение с НПВС может снизить эффективность ингибиторов АПФ.

Условия продажи

Для приобретения таблеток Фозиноприла нужен рецепт врача.

Условия хранения

Препарат сохраняет все свои свойства при температуре до 25 °С.

Срок годности

От даты изготовления – 24 месяца.

Особые указания

В случае предшествующей терапии диуретиками, ее рекомендуют прекратить за 2-3 суток до начала приема Фозиноприла. Исключения составляют пациенты с трудно поддающейся корректировке или со злокачественной артериальной гипертонией.

В этих случаях применение Фозиноприла следует назначить незамедлительно. Препарат принимают в пониженной дозе, под тщательным наблюдением врача и постепенном увеличении дозировки.

У больных с гипертрофией левого желудочка, применение Фозиноприла на протяжении длительного периода времени, приводит к понижению его массы и сужению межжелудочковой перегородки.

После прекращения терапии, резкого повышения АД не наблюдали.

Коррекции доз лекарственного средства, при лечении пожилых пациентов, не требуется.

Пациенту следует с осторожностью отнестись к вождению транспорта или точным и опасным работам.

10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О₂ и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показатели фармакокинетики

– Константа скорости абсорбции(Ка), характеризующая скорость их поступле­ния в организм.

– Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их био­трансформации в организме.

– Константа скорости экскреции(Кex), характеризующая скорость их выведе­ния из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

– Период полуабсорбции (Т_1/2, a) как время, необходимое для всасывания их поло­винной дозы из места введения в кровь (Т_1/2, a = 0,693/Ка).

– Период полураспределения (Т_1/2, a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

– Период полувыведения(Т_1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т_1/2 = 0,693/Кel).

– Кажущаяся начальная концентрация (С), которая была бы достигнута в плаз­ме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в орга­нах и тканях.

– Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до­зах выделяют максимальную (Сss_max) и минимальную (Сss_min) равновесные концентрации).

– Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необхо­димо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концен­трации, равная кажущейся начальной (С0).

– Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризую­щие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

– Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фа­рмакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропор­циональна дозе, попавшей в системный кровоток.

– Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного крово­тока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма по­чечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его рав­новесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого пре­парата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномер­ных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведе­нием характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препа­ратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Фармакодинамика – раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.

Основные Положения Фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами. II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину – адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α₁,α ₂, β_1, β₂.

Выделяют также H₁– и Н₂-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения “доза-эффект” для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью – способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью – способностью относительно редко давать “ложноположительные” результаты.

в) высокой воспроизводимостью – способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

Фармакодинамика Зофеноприла, фармакокинетика, побочные действия и инструкция по применению

Зофеноприл – это ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), который используется в кардиологической практике для терапии эссенциальной гипертонической болезни.

Зофеноприл

Эффект иАПФ основан на ингибировании фермента, который участвует в синтезе гипертензивного вещества ангиотензина II. Ингибиторы АПФ – препараты первого выбора для снижения патологического артериального давления. Вместе с этим они применяются при сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, после острого сердечного приступа.

Механизм действия

В организме происходит постоянная трансформация вещества ангиотензина I в ангиотензин II. Ответственность за этот процесс несет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Однако перепроизводство ангиотензина II повышает тонус сосудов, что приводит к резкому повышению давлению в артериях.

Ангиотензины – сосудосуживающие вещества

Поэтому механизм действия ингибиторов АПФ направлен на фермент, превращающий неактивное вещество в активный ангиотензин II. Его ингибирование приводит к снижению концентрации ангиотензина II в ангиотензиновых рецепторах (AT1 и AT2). В результате это приводит сначала к снижению артериального давления, а потом – к расслаблению сердечной мышцы.

Снижение уровня ангиотензина II зофеноприлом снижает высвобождение альдостерона, который влияет на водный баланс организма на клеточном уровне. Постинфарктное неблагоприятное воздействие на клетки фибробластов и миоцитов сердца тоже может быть уменьшено путем лечения ингибиторами АПФ.

Показания к применению

Препарат используется для лечения гипертонического заболевания (гипертонии). Эта наиболее распространенная форма высокого давления, которая наносит долгосрочный ущерб сердцу и кровеносным сосудам, становится причиной сердечных приступов и инсультов.

Снижение АД снимает избыточную нагрузку с сердечной мышцы, как упоминалось выше. Поэтому ингибиторы АПФ успешно используются для лечения миокардиальной недостаточности (застойной и острой).

У пациентов, которые подвержены риску развития сердечных приступов и инсультов, зофеноприл используется для профилактики этих опасных распространенных заболеваний. В крупных клинических исследованиях было показано, что в этих случаях смертность пациентов оказалась значительно ниже, чем в группе плацебо.

Мета-анализ доктора Эрика Бордмана в «European Heart Journal», датированный апрелем 2012 года, показал положительные эффекты зофеноприла. В нем участвовало 160 000 пациентов, из которых 91% имели гипертонию. Введение зофеноприла приводило к снижению смертности от всех причин на 5%.

Зофеноприл: инструкция по применению

Зофеноприл доступен в виде таблеток с 30 и 60 мг активного вещества. Выпускаются и таблетки с 7,5 действующего вещества, необходимые для титрования дозы в первые 4 дня после сердечного приступа.

При гипертензии рекомендуется принимать 30 мг один раз в день. Дозировку зофеноприла можно увеличить до 60 мг. В случае нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 45 мл/мин), легкой и умеренной печеночной недостаточности доза должна быть уменьшена вдвое.

Дозировка при остром инфаркте миокарда составляет 2 раза по 7,5 мг в первые два дня, 2 раза 15 мг в течение следующих 2 дней, а затем дважды 30 мг в день. Если АД падает, доза должна быть снова уменьшена.

Аналоги препарата

Наиболее распространенные заменители препарата:

• Зокардис;
• Зофеноприл Н (наиболее дешевый препарат отечественного производства);

Цена на препараты зависит от количества зофеноприла в таблетках и формы выпуска.

Зокардис

Противопоказания

Противопоказания указывают на ситуацию или состояние, при которых зофеноприл не рекомендуется принимать. В этих случаях он может использоваться только после тщательной оценки рисков/пользы.

Основные противопоказания к ингибиторам АПФ:

• Беременность и лактация;
• Стеноз почечной артерии;
• Перенесенная трансплантация почек;
• Пороки клапанов сердца;
• Гипертрофическая кардиомиопатия (болезнь сердца);
• Тяжелая почечная недостаточность;
• Первичный гиперальдостеронизм (редкая форма гипертонии, вызванная дефицитом калия).

Побочные эффекты

Как и другие препараты, зофеноприл обладает рядом побочных эффектов. Однако он хорошо переносится, и серьезные проблемы возникают крайне редко. Типичным побочным эффектом зофеноприла (у 10-15% пациентов) является сухой кашель.

Часто пациенты сообщают о следующих побочных эффектах:

• Сухой раздраженный кашель;
• Сильное падение кровяного давления (особенно в начале терапии);
• Нарушение функции почек;
• Снижение содержания кальция в крови;
• Экзантема (обширная, даже кожная сыпь);
• Ангионевротический отек (отек лица).

Редко могут возникать следующие побочные эффекты:

• Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов);
• Нейтропения (уменьшение концентрации гранулоцитов, входящих в состав лейкоцитов);
• Анафилактический шок (реакция гиперчувствительности иммунной системы); Гемолитическая анемия (форма анемии);
• Дисфункция печени;
• Увеличение концентрации кальция в сыворотке;
• Острая почечная недостаточность у пациентов высокого риска, страдающих первичной болезнью почек.

Лечащий врач будет анализировать кровь с регулярными интервалами во время длительной терапии, взяв образец в лабораторию. Патологические уровни определенных показателей крови должны диагностироваться вовремя. Таким образом, повреждение, вызванное побочными эффектами, практически устраняется или сводится к минимуму. При возникновении серьезных отклонений врач рассмотрит вопрос о приеме препарата из другой группы антигипертензивных средств.

Взаимодействие

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и других лекарств может вредно воздействовать на организм. Препараты могут уменьшать, нейтрализовать или повышать эффективность зофеноприла. Часто возникают нежелательные эффекты.

Важно! Антигипертензивный эффект зофеноприла может быть усилен при одновременном лечении другими препаратами, используемыми для терапии гипертонической болезни.

В некоторых случаях это очень полезно для лечения высокого давления. Комбинация зофеноприла с другими препаратами (диуретиками, бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов) усиливает основной терапевтический эффект.

Калийсберегающие диуретики

Увеличение обратной реабсорбции калия может вызвать опасное повышение уровня того микроэлемента в крови. Такое состояние в медицинской практике именуется гиперкалиемией.

Эффект инсулина и противодиабетических пероральных медикаментов может быть усилен одновременным введением зофеноприла.

Цитостатические агенты, иммунодепрессанты, глюкокортикоиды.

Все лекарства, которые влияют или подавляют иммунную систему и, таким образом, сильно искажают картину крови, способны видоизменять эффект зофеноприла и вызвать опасные для жизни побочные действия.

Алкоголь

Рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения зофеноприлом. Это связано с непредсказуемым воздействием на давление в сосудах и усилением побочных действий. Здесь стоит различать краткосрочные и долгосрочные эффекты алкоголя на кровяное давление.

Алкоголь

Алкоголь приводит к расширению кровеносных сосудов в краткосрочной перспективе, снижая АД сразу после приема. Зофеноприл тоже снижает кровяное давление. В совокупности этот гипотензивный эффект может привести к легким и серьезным проблемам с кровообращением.

Постоянное же употребление алкоголя приводит к повышенному кровяному давлению и вносит свой вклад в развитие эссенциальной гипертонической болезни. Здесь отдельные факторы играют роль, независимо от того, в какой степени это происходит.

Если пациент курит или страдает от аффективных расстройств, АД от употребления алкоголя может еще больше повыситься. Часто эффекты повышения АД сильнее, чем гипотензивное действие.

Поэтому распитие алкогольных напитков оказывает двоякое действие на зофеноприл: при увеличении АД алкоголь снижает гипотензивный эффект, при снижении – усиливает. Это может иметь фатальные последствия. Возможность возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы значительно увеличивается, а это означает, что риск сердечного приступа или апоплексии тоже возрастает.

Меры предосторожности

Зофеноприл используется при лечении высокого кровяного давления, нарушении функции сердца, после сердечного приступа и у диабетиков с заболеваниями почек (диабетической нефропатией). При этих заболеваниях зофеноприл в значительной мере снижает смертность пациентов.

Регрессия структурных изменений в сердце после инфаркта и диабетической нефропатии может быть достигнута при длительном применении зофеноприла. Долгосрочное использование зофеноприла улучшает прогноз на выздоровление.

Диабетическая нефропатия

Синдром отмены

Процедура отмены прием зофеноприла является спорной. Например, некоторые авторы сообщают, что зофеноприл не вызывает повышения АД при отмене препарата. Они считают, что зофеноприл не вызывает рикошетный синдром. Поэтому прекратить прием без консультации с врачом можно каждому.

Другие авторы настоятельно советуют резко не прекращать принимать зофеноприл. Согласно этим ученым, иногда может быть полезно перейти на другой антигипертензивный препарат. Внезапная отмена приема зофеноприла увеличивает риск осложнений, которые в итоге могут стать фатальными. Однако на практике прием таблеток часто прекращается пациентами самостоятельно.

Такое происходит из-за неосведомленности относительно безопасности отмены лечения зофеноприлом. Пациенты зачастую не имеют никаких симптомов при гипертонической болезни. Когда они начинают принимать зофеноприл, это приводит к определенному дискомфорту, например, головокружению. Организм привыкает к повышенному уровню АД, а внезапное снижение АД вызывает дискомфорт. Естественно, это стимулирует пациентов прекратить использование зофеноприла.

Показатели АД

Однако стоит отметить, что при прекращении приема зофеноприла гипертоническая болезнь значительно увеличивает риск таких расстройств, как инсульт и сердечный приступ. Утверждается, что повышение АД на 10 мм рт. ст. забирает 10 лет жизни. Это означает, что даже бессимптомное, постоянное повышение артериального давления сокращает жизнь человека.

Инсульт

Временное снижение АД не помогает пациентам с эссенциальной гипертонией. В большинстве случаев АД возвращается к исходным значениям при прекращении приема антигипертензивных средств. Однако это также зависит от того, что вызвало повышенное кровяное давление.

Совет! Не следует самостоятельно прекращать использование медикаментозного средства. Требуется проконсультироваться с кардиологом или лечащим врачом.

“Цефаклор”: инструкция по применению, показания, фармакодинамика и фармакокинетика, побочные действия

Препарат «Цефаклор» – это цефалоспориновый антибиотик, который обладает бактерицидным действием. Его действие направлено на подавление биосинтеза стенок клетки и блокировку пенициллинсвязывающих белков (например, транспептидаза).

Эффективен для лечения инфекций, которые вызваны стафилококками (чувствительными к метициллину), стрептококками, гонококками, клебсиеллой, эшерихией коли, моракселле.

Медикамент не эффективен в отношении энтерококков, стафилококков (резистентных к метициллину), хламидий и микоплазм. Цена «Цефаклора» высока, и не каждый может позволить себе данный препарат приобрести.

Фармакокинетика и фармакодинамика препарата

До 92% принятого препарата абсорбируется в тонком кишечнике, в верхних его отделах. Максимальной концентрации вещество достигает примерно через час после приема внутрь препарата натощак. При приеме «Цефаклора», например, в течение 10 суток его накапливание в организме не было отмечено.

На процесс всасывания «Цефаклора» не сказывается прием пищи, лишь немного снижается скорость всасывания, примерно на 30% увеличивается время достижения макс. концентрации в плазме крови. В плазме крови действующее вещество препарата определяется в течение 4-6 часов после применения. Такова фармакодинамика и фармакокинетика препарата.

Как же распределяется «Цефаклор» по различным тканям и органам организма? Самая высокая концентрации вещества достигается в простате и желчи. Около 25% вещества взаимодействует с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

«Цефаклор» – химически нестабильное вещество, быстро распадается в жидких средах организма, таких, как моча. Процесс выведения из организма осуществляют почки. Примерно через 8 часов после того, как препарат был принят, 50-70% дозы с мочой выводится из организма.

Далее рассмотрим показания к применению «Цефаклора».

Показания к применению

Лекарственное средство назначается в следующих случаях:

— инфекционные болезни нижних и верхних дыхательных путей;

— инфекционные патологии ЛОР-органов;

— инфекции почек и мочеполовой системы;

— инфекции мягких тканей и кожи;

Инструкция по применению «Цефаклора»

Дети от 1-5 лет. Суточная доза для этой возрастной категории состоит из 30 мг/кг от массы тела. Дозу делят на 3 приема.

При среднем отите или других инфекциях, которые вызваны менее чувствительными микроорганизмами, доза может составлять от массы тела 40-50 мг/кг, но не более 1г «Цефаклора» (это макс. суточная доза).

Дети в 6-10 лет: для этой возрастной группы обычная доза 250 мг, или 5 мл суспензии лекарства «Цефаклор ШТАДА» каждые восемь часов.

В более тяжелых случаях дозировку лекарства можно увеличить до 250 мг/5 мл суспензии «Цефаклора» по 4 р/д, т. е. каждые 6 часов. При проведении терапии среднего отита «Цефаклор» принимают по 500 мг по 2 р/д.

При инфекциях легкой степени суточная доза препарата уменьшается до 250 мг (1 мерная ложка – 5 мл) два раза в сутки.

Взрослые, подростки старше 10 лет принимают «Цефаклор» по 500 мг 3р/д или по 2 мерные ложечки – 10мл суспензии «Цефаклора» каждые 8 ч.

Тяжелые пневмонии и другие инфекции, которые вызваны менее чувствительными микроорганизмами, лечатся удвоенными дозировками. Максимальная суточная дозировка не более 4 г.

Для терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей дозировка препарата может составлять 250 мг «Цефаклора» или по 1 мерной ложке суспензии. Для лечения острого гонорейного уретрита 3 г «Цефаклора» комбинируют с 1 г пробеницида.

Применение пациентам, у которых нарушены функции почек

Согласно инструкции по применению «Цефаклора», дозировка ничем не отличается для таких пациентов. При гемодиализе уменьшается срок полувыведения на 25-30%. Больные, проходящие гемодиализ, принимают «Цефаклор» до процедуры в дозе от 250 мг до 1 г. Точную дозировку подберет врач.

Приготовление суспензии

Флакон заливают кипяченой или минеральной водой до метки, затем встряхивают до растворения гранул. После оседания пены во флакон доливают воды до метки и снова встряхивают.

Перед каждым использованием суспензию перемешивают. Для дозирования используют мерную ложку, которая имеется в каждой упаковке.

«Цефаклор» можно принимать вместе с пищей. На абсорбцию препарата она никак не влияет.

В инструкции по применению «Цефаклора» сказано, что лечение продолжается от 7 до 10 дней и не меньше 2-3 дней после того, как исчезнут симптомы заболевания. Чтобы провести профилактику развития осложнений и инфекций, которые вызваны стрептококком, или синуситов, лечение продолжается на протяжении минимум 10 суток.

Побочное действие

Наиболее частые побочные действия «Цефаклора» при его приеме: тяжесть в эпигастрии, тошнота, рвота, метеоризм, разжиженный стул, потеря веса, аллергические реакции.

Реже встречаются: галлюцианции, нейтропения, спутанность сознания, агранулоцитоз, нервозность, транзиторная бессонница, гемолитическая или апластическая анемия, увеличение печеночных ферментов обратимое, сонливость, транзиторная гипертензия, головокружение или гиперактивность, реакции вроде сывороточной болезни, тяжелые реакции кожи с системными реакциями, опасными для жизни, обратимый интерстициальный нефрит.

Это может быть связано с фармакодинамикой и фармакокинетикой препарата.

Крайне редко могут произойти изменения картины крови в виде: тромбоцитопении, эозинофилии, лимфоцитоза, лейкопении, протеинурии, холестаза с желтухой и транзиторного гепатита.

Также очень редко отмечались вагиниты, незначительное повышение креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови, лекарственная лихорадка, склонность к эпилептическим припадками, ангионевротический отек, колонизация «Цефаклора» резистентными дрожжевыми грибами или бактериями и развитие суперинфекции, положительный тест Кумбса.

Противопоказания к применению

Не рекомендуется препарат в следующих случаях:

— непереносимость «Цефаклора», других цефалоспоринов и любого компонента, содержащегося в препарате;

— повышенная чувствительность к пенициллинам, так как может произойти перекрестная сенсибилизация;

— бронхиальная астма или активные аллергические реакции в анамнезе;

— индивидуальная непереносимость фруктозы;

— детям до 1 года.

Обязательно необходимо учитывать наличие каких-либо патологий перед началом приема препарата. Самолечение недопустимо. Приобретать медикамент нужно только по рецепту врача.

При лактации и беременности

Для первого триместра беременности лекарственное средство назначают, тщательно оценив пользу для матери и риск для младенца.

Согласно инструкции по применению «Цефаклора», кормящим матерям препарат назначают, только оценив пользу для матери и риск для младенца, поскольку действующее вещество выводится с грудным молоком.

Детям до 1 года противопоказан.

Особые указания

У пациентов с заболеваниями желудка и тонкого кишечника, сопровождающихся рвотой и диареей, всасывание и, в том числе, эффективность лекарства «Цефаклор ШТАДА» снижены.

Медикамент увеличивает действие антикоагулянтов, поэтому их совместный прием требует тщательно контролировать параметры коагуляции. Если есть необходимость, нужно снизить дозу антикоагулянтов.

Согласно условиям хранения «Цефаклора» суспензии, ее необходимо хранить в холодильнике (2-8°С) после приготовленная 14 дней.

Были отмечены случаи, когда при приеме «Цефаклора ШТАДА» развивались реакции, похожие на сывороточную болезнь. Отличительная способность этих реакций – они не сопровождаются лимфаденопатией и протеинурией. Циркулирующих антител также не обнаруживается. Подобные реакции более характерны для детей, чем взрослых, и развиваются при втором приеме «Цефаклора». При отмене препарата проходят через некоторое время. Лечение аналогично лечению при анафилаксии: немедленная отмена препарата и неотложная помощь (введение антигистаминных препаратов, симпатомиметиков, кортикостероидов и, если необходимо, проведение реанимационных мероприятий, подключение к аппарату искусственной вентиляции легких). Если у больного развивается тяжелая персистирующая диарея, следует исключить проявление псевдомембранозного колита. Немедленно назначается «Ванкомицин» с суточной дозой по 1000 мг. Назначение антиперистальтических средств противопоказано.

Влияние на управление механизмами и способность к вождению автотранспорта

«Цефаклор» не оказывает влияния на способность управлять автомобилями или другими опасными механизмами. Однако иногда при приеме препарата в качестве побочного эффекта может снижаться артериальное давление и возникнуть головокружение.

Передозировка

Это низкотоксичный препарат. Поэтому если применять «Цефаклор» по показаниям, то организму он не причинит вреда. Даже при употреблении его в больших дозировках и длительное время он переносится хорошо. Данных о передозировках выявлено не было. В ходе пятикратного применения максимальной рекомендованной дозы не наблюдалось непереносимости.

Специфического антидота нет.

Применение перитонеального диализа, форсированного диуреза, гемоперфузии или гемодиализа через уголь активированный изучены плохо, поэтому применять не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие

Применение бактериостатических антибиотиков, таких как «Тетрациклин», «Хлорамфеникол», «Сульфонамид» или «Эритромицин», снижает эффективность “Цефаклора”, ведь это цефалоспориновый антибиотик.

Прием «Пробеницида» совместно с «Цефаклором» приводит к замедлению выведения последнего почками и к повышению его уровня в плазме.

При неферментативном определении глюкозы в моче в период применения «Цефаклора», результаты возможны ложно-положительные. Потому во время проведения терапии «Цефаклором» стоит ее определять ферментативным методом.

Отпуск из аптек производится строго по рецепту.

Цена «Цефаклора» довольно высокая, порядка 4 000 руб. О возможности применения аналогов необходимо консультироваться с лечащим врачом.

ЗОФЕНОПРИЛ, действующее вещество

ZOFENOPRIL – латинское название действующего вещества ЗОФЕНОПРИЛ

Коды ATX для ЗОФЕНОПРИЛ

C09BA (Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками)
C09AA15 (Zofenopril)

Аналоги препарата по кодам АТХ:

Перед использованием препарата ЗОФЕНОПРИЛ вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологические группы

01.024 (Ингибитор АПФ)
01.048 (Антигипертензивный препарат)

Фармакологическое действие

Антигипертензивное средство, ингибитор АПФ. Механизм действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона, при этом снижается ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард.

Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландина. Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина плазмы крови, чем при нормальной или сниженной его концентрации. Снижение АД в терапевтическом диапазоне не влияет на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного АД. Усиливает коронарный и почечный кровоток.

При длительном применении уменьшается гипертрофия левого желудочка миокарда и миоцитов стенок артерий резистивного типа, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Снижает агрегацию тромбоцитов. Зофеноприл является пролекарством, т.к. активностью обладает свободное сульфгидрильное соединение (зофеноприлат), образующееся в результате тиоэфирного гидролиза.

После приема внутрь гипотензивный эффект развивается через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. В некоторых случаях для достижения оптимального снижения АД необходима терапия на протяжении нескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клинический эффект наблюдается при длительном лечении (6 мес и более).

Фармакокинетика

После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ и подвергается почти полному превращению в зофеноприлат. Cmax зофеноприлата в плазме крови достигается через 1.5 ч после приема. Связывание с белками плазмы крови для зофеноприла составляет 88%. Зофеноприл быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита зофеноприлата. T1/2 зофеноприлата составляет 5.5 ч, общий клиренс составляет 1300 мл/мин. Выводится зофеноприлат преимущественно почками — 69%, через кишечник — 26%.

ЗОФЕНОПРИЛ: ДОЗИРОВКА

Принимают внутрь. Разовая доза — 7.5-30 мг. Кратность приема зависит от показаний, клинической ситуации, функции почек.

Максимальная доза: 60 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении гипотензивное действие ингибиторов АПФ могут усиливать другие антигипертензивные средства, диуретики, средства для общей анестезии, анальгетики-антипиретики, этанол.

При одновременном назначении с НПВС возможно снижение гипотензивного эффекта зофеноприла; с калийсберегающими диуретиками — гиперкалиемия; с солями лития — замедление выведения лития.

При совместном применении иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность зофеноприла, гипогликемические средства увеличивают риск гипогликемии.

Беременность и лактация

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

При применении препарата женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Зофеноприл выделяется с грудным молоком.

За новорожденными и грудными детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических расстройств, возможных вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

ЗОФЕНОПРИЛ: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс; редко — боль за грудиной, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, бессонница, тревога, депрессия, спутанность сознания, повышенная утомляемость, сонливость (2-3%); очень редко (при применении в высоких дозах) — нервозность, парестезии.

Со стороны органов чувств: редко — нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспепсические расстройства (тошнота, диарея или запор, рвота, боли в области живота), повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, кишечная непроходимость, панкреатит, нарушения функции печени, нарушения со стороны желчевыводящих путей, гепатит, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель; очень редко — интерстициальный пневмонит, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина и мочевины, нарушение функции почек, протеинурия.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия; в отдельных случаях — снижение гематокрита и гемоглобина, повышение СОЭ.

Аллергические реакции: редко — кожная сыпь, ангионевротический отек (лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани), дисфония, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит.

Показания

Мягкая и умеренная артериальная гипертензия; острый инфаркт миокарда с cимптомами сердечной недостаточности у пациентов со стабильными показателями гемодинамики и не получавших тромболитическую терапию.

Противопоказания

Ангионевротический отек, связанный с применением ингибиторов АПФ, в анамнезе; порфирия; выраженные нарушения функции печени; беременность; лактация (грудное вскармливание); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); почечная недостаточность тяжелой степени; повышенная чувствительность к зофеноприлу и другим ингибиторам АПФ.

Особые указания

С осторожностью применять при первичном гиперальдостеронизме, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, заболеваниях соединительной ткани, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, протеинурии более 1 г/сут, печеночной недостаточности, при одновременном применении с иммунодепрессантами, у лиц пожилого возраста (старше 75 лет), при псориазе; у пациентов со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и рвоте), т.к. повышен риск внезапного и выраженного снижения АД после применения ингибитора АПФ даже в начальной дозе.

Применение высокопроточных диализных мембран повышает риск развития анафилактических реакций. Коррекция режима дозирования в дни, свободные от диализа, должна осуществляться в зависимости от уровня АД.

В период лечения требуется тщательно наблюдать за больными с сердечной недостаточностью, ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе имеется повышенный риск его развития при приеме ингибиторов АПФ.

Перед проведением хирургических вмешательств (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В период лечения пациенту не рекомендуется употреблять алкогольные напитки.

До и после лечения ингибиторами АПФ необходим контроль АД, уровня гемоглобина, калия, креатинина, мочевины, активности печеночных ферментов в крови, содержания белка в моче.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период подбора терапевтической дозы необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение (особенно после приема начальной дозы ингибитора АПФ на фоне применения диуретиков).

Кардиология Системные гипертензии – Органопротективные эффекты зофеноприла у больных с артериальной гипертонией

• эффективно снижают АД;
• уменьшают поражение органов-мишеней;
• улучшают качества жизни;
• хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных реакций.

Все ИАПФ согласно химической классификации делятся на 3 группы в зависимости от наличия в их молекуле окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки:

• SH-содержащие ИАПФ (каптоприл, зофеноприл);
• содержащие карбоксильную группу ИАПФ (беназаприл, эналаприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл, спираприл, цилазаприл, лизиноприл);
• содержащие фосфильную группу (фозиноприл).

Активными лекарственными средствами являются каптоприл и лизиноприл, остальные – пролекарства, которые в печени превращаются в активные метаболиты и оказывают терапевтический эффект. Большинство препаратов элиминируется через почки, поэтому надо помнить, что при почечной патологии возможно избыточное накопление ИАПФ в крови и развитие побочных явлений. Однако у зофеноприла, спираприла, трандолаприла и фозиноприла имеется два пути выведения – через печень и почки, – что отличает их от других ИАПФ и позволяет использовать эти препараты при почечной недостаточности.
Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II (ATII), который является мощным вазоконстриктором, повышает уровень альдостерона, активизирует симпатико-адреналовую систему (САС) и усиливает пролиферацию клеток.
Выделяют следующие физиологические механизмы ИАПФ при АГ, так называемые класс-эффекты:

1. ингибирование циркулирующих факторов ренин-ангиотензин-альдостероновой ситемы (РААС) и уменьшение содержания АТII;
2. влияние на тканевую и сосудистую РААС;
3. снижение высвобождения норадреналина в терминальных нейронах;
4. снижение уровня альдостерона, уменьшение задержки натрия и увеличение почечного кровотока;
5. увеличение образования брадикинина и сосудорасширяющих простагландинов;
6. снижение содержания эндотелина-I;
7. положительное влияние на метаболизм глюкозы.

РААС представляет собой циркулирующую (10%) и тканевую (90%) систему. Действие плазменной и тканевой РААС различается. Так, плазменная система активируется быстро и оказывает кратковременные эффекты. Тканевое звено РААС находится во многих клетках: эндотелиальных, нервных (и том числе головном мозге), сердечных, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и др. Активность тканевых РААС нарастает постепенно и оказывает пролонгированное действие. Установлено, что только липофильные ИАПФ могут контролировать тканевую РААС и вызывать органопротективные эффекты.
Также доказано, что SH-содержащие ИАПФ способствуют увеличению коронарного кровотока. Оказывается, сульфгидрильные группы связываются в крови с NO, за счет этого увеличивается период полужизни NO и пролонгируются его эффекты: вазодилатирующий, антиатеросклеротический, антиоксидантный, антипролиферативный, антиагрегационный. Кроме того, подавляются вазоконстрикторные факторы, в первую очередь эндотелин-I и так называемые молекулы адгезии. В итоге происходит стимуляция NO и уменьшается эндотелиальная дисфункция (S.Evangelista и соавт., 2005) [4].
Однако с ростом распространения атеросклероза растет оксидативный стресс. Наличие SH-группы способствует снижению оксидативного стресса и торможению атеросклеротического процесса.
Среди ИАПФ, помимо общего класс-эффекта, есть важные различия по способности влиять на тканевую РААС и иметь индивидуальные фармакологические свойства, определяющие выраженные положительные клинические эффекты.
Пример такого особого ИАПФ – зофеноприл. Являясь SH-содержащим препаратом, обладает выраженной антиоксидантной активностью, высокой липофильностью и суперкардиоселективностью. Препарат способен угнетать как циркулирующую, так и тканевую (в частности, в сердце и сосудах) РААС. Обладая высокой липофильностью, зофеноприл и его активный метаболит зофеноприлат эффективно проникают в ткани, особенно эффективно захватывается сердцем и сосудами, снижая активность АПФ на 70–90% и сохраняя эффект в течение 24 ч и более, что значительно превосходит действие других ИАПФ, взятых в эквивалентных дозах (эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл) (A.Subissi и соавт., 1999). Накоплением зофеноприлата в сердце и сосудах объясняют его особые кардио- и вазопротективные действия.
Благодаря наличию SH-группы зофеноприл восстанавливает сосудистую функцию эндотелия за счет повышения активности NO как эндогенного, так и экзогенного, источником которого являются нитраты. Только зофеноприл содержит две молекулы SН, поэтому только этот препарат в большей степени потенцирует антиишемическое действие органических нитратов и предотвращает развитие толерантности к ним. Длительный прием препарата приводит к защите эндотелия сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток и способствует митозу и пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста, вызывая новообразование капилляров (ангиогенез) [6]. Антиишемические эффекты зофеноприла можно объяснить следующими свойствами:

• уменьшением концентрации АТII, снижением АД и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС);
• снижением реперфузионного повреждения миокарда;
• повышением уровня кининов и парасимпатического тонуса;
• связыванием с сердечным АПФ и торможением активности внутрисердечной РААС, повышением коронарного кровотока;
• эндотелийзависимой вазодилатацией;
• повышением эффективности нитратов на коронарный кровоток;
• повышением активности АПФ-зависимых калиевых каналов, которое отмечено только у зофеноприла;
• выраженной антиоксидантной активностью.

По антиишемическому эффекту зофеноприл значительно превышает каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Следует отметить, что анализ клинико-фармакологических эффектов достаточно полно описан в периодической печати [7–9].

Фармакокинетика и фармакодинамика зофеноприла
Зофеноприл является пролекарством. После попадания в организм препарат практически полностью гидролизуется (96%) преимущественно в печени и в стенке кишечника с образованием активного метаболита зофеноприлата, биодоступность которого составляет 78%. Уже через 1 ч после приема зофеноприла наступает его быстрый эффект, обусловленный ингибированием циркулирующей РААС, период полувыведения составляет 5,5 ч. Образующийся активный метаболит зофеноприлат достигает своего пика концентрации через 1,5 ч, циркулирует в крови в связи с белками (до 85%), легко проникает в органы и ткани, имеет особое сродство к сосудам и сердцу, ингибирует местную АПФ более 24 ч. Зофеноприл обладает уникальными свойствоми, имея две SH-группы, которые обусловливают выраженные антиоксидантные свойства препарата и кардиовазопротективный эффект (рис. 1).
Для зофеноприла характерен двойной путь выведения: с мочой элиминируется до 60%, а с желчью и калом – около 36%, что делает его препаратом выбора при хронической почечной недостаточности (ХПН) и у больных с заболеваниями печени. При умеренной и тяжелой ХПН рекомендуется применение дозы, в 2 раза меньшей, а у больных, находящихся на заместительной почечной терапии, дозировка зофеноприла составляет 25% от суточной нормы.
Зофеноприл – современный антигипертензивный препарат, эффективно снижает систолическое и диастолическое АД, ОПСС, пред- и постнагрузку на миокард, вызывает преимущественно артериовазодилатацию без влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает деградацию брадикинина, повышает синтез простагландинов. При длительном применении зофеноприл уменьшает гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), предотвращает процессы ремоделирования сердца, что значительно замедляет прогрессирование ХСН, усиливает коронарный и почечный кровоток.

Применение зофеноприла при АГ
Широкое применение зофеноприла при АГ I и II степени основано на доказательной медицине. Так, в нескольких международных плацебо-контролируемых и рандомизированных исследованиях показан его выраженный антигипертензивный эффект [10]. Средняя начальная терапевтическая доза зофеноприла составляет 30 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 60 мг/сут или добавляют небольшие дозы тиазидного диуретика. Доказано, что препарат обладает дозозависимым эффектом в диапазоне 7,5–60 мг/сут (рис. 2). В многоцентровых исследованиях показано, что зофеноприл при монотерапии в дозе 30–60 мг позволяет получить хороший гипотензивный эффект у 55–80% больных с АГ I и II степени. По степени снижения АД зофеноприл не уступает другим ИАПФ [11, 12], атенололу [13], пропранололу, кандесартану (рис. 3), амлодипину, гипотиазиду. Комбинация зофеноприла и гипотиазида является высокоэффективной и по воздействию на АД превосходит эффект препаратов, применяемых отдельности [14–16]. За рубежом уже выпускается комбинированный препарат, содержащий 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гипотиазида.
Зофеноприл одинаково эффективен у больных с АГ среднего и пожилого возраста. Рекомендуемая доза пожилым составляет 15 мг/сут. Отмечено, что антигипертензивный эффект препарата сохраняется более 24 ч, что обеспечивает профилактику подъемов АД и эпизодов ишемии в ранние утреннние часы, когда по статистике наиболее часто развиваются серьезные осложнения в виде инфаркта миокарда и мозгового инсульта.
Важным показателем эффективности лечения АГ является отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ) при назначении препарата 1 раз в сутки. Идеальным является соотношение ОЭ/НЭ RV4. Индекс Соколова-Лайона 42 мм (N Скрыть список