Сакубитрил Валсартан – показания к назначению, инструкция, механизм действия

Инструкция по применению к Сакубитрил Валсартану, действующее вещество, показания

Представленный препарат – это сочетание ингибиторов неприлизина и антагониста рецепторов ангиотензина II в одном комплексном средстве. Оно состоит из структурных анионов сакубитрила и валсартана, а также воды и катионов натрия, мольное соотношение которых: 1:1:3:2,5. Согласно фармакологической группе, средство относится к антагонистам рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в сочетании.

Препарат в аптечной сети

Фармакологические свойства

Принцип действия

Эффективность сочетания Сакубитрил + Валсартан, торговое название (Итресто), обуславливается одновременным подавлением эффективности неприлизина метаболитом сакубитрила и действием валсартана – антагониста рецепторов ангиотензина второго класса.

Взаимодополняющие положительное действие комплексного вещества на почки и миокард у людей, страдающих срдечной недостаточностью, объясняется увеличением уровня петидов, которые расщепляются неприлизином, что обусловлено эффективностью действующих метаболитов сакубитрила. Одновременно с этим валсартан нейтрализует негативное действие ангиотензина 2.

Активация натрийуретическими пептидами мембраносвязанных рецепторов, взаимосвязанных с гуанилатциклазой, приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающей вазодилатацию, повышенный натрийурез и диурез, повышение СКФ и кровотока в почках. Это препятствует сосудистому сужению, задержке в почках жидкости и натрия, активному клеточному росту и пролиферации.

Фармакодинамические свойства

Согласно клиническим исследованиям, приём комплексного препарата снижает процентную вероятность летального исхода из-за развившегося патологического процесса в сердечно-сосудистой системе, уменьшается количество госпитализаций больных с приступом острой сердечной недостаточности.

Таким образом, можно судить о 20% снижении случаев внезапной смерти вследствие острой коронарной недостаточности. Этому фактору способствует именно комплекс двух действующих компонентов – сакубитрила и валсартана. Данный результат оценивался в течение курса приема препарата.

Стоит отметить, что в 21-дневном исследовании больных с низкими показателями ФВЛЖ использование комплексного препарата привело к статистически значимому повышению общего количества предсердного натрийуретического пептида и циклического гуанозинмонофосфата в моче и крови. В то же время отмечалось снижение общего количества плазменного альдостерона и эндотелина первой степени. Применение комплексного препарата повышало активность и общее количество ренина в крови.

Следующее исследование приема сакубитрила + валсартана показало значительно большее снижение общего количества NT-proBNP в крови, увеличение общего количества BNP и циклического гуанозинмонофосфата по сравнению с эналаприлом.

Таким образом, показатели значения NT-proBNP используются в качестве общего показателя эффективности применения комплексного препарата у пациентов, страдающих острой сердечной недостаточностью.

Сочетание действующих веществ в одном препарате положительно действует на пациентов с острой сердечной недостаточностью

Такое же исследование, проводимое у здоровых пациентов мужского пола, выявило, что использование комплексного лекарственного средства в дозах, равных 400 и 1200 мг, не оказывает никакого воздействия на реполяризацию сердца.

Действующее вещество сакубитрил

Сакубитрил и его активные метаболиты способны подавлять действие неприлизина, расщепляющего натрийуретические пептиды. В процессе данной реакции активируются мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, в результате повышается концентрация циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к увеличению натрийуреза, скорости клубочковой фильтрации и циркуляции крови в почках.

Химическая формула действующего вещества

Действующее вещество валсартан

Валсартан представляет собой селективный антагонист рецепторов АТ1. Он усиливает эффект первого действующего компонента блокируя АТ1 рецепторы, что приводит к снижению концентрации в плазме крови ангиотензина-2 и выработки связанного с ним альдостерона. В результате снижается вазоконстрикция и гипертрофия миокарда. Препарат не влияет на общее количество триглицеридов, глюкозы, холестерина и мочевой кислоты.

Химическая формула действующего вещества

Фармакокинетические свойства

Всасывание

В результате употребления комплексного препарата высвобождаются действующие вещества сакубитрил, метаболизирующийся впоследствии с выделением метаболита LBQ657, и валсартан. Максимальная концентрация действующих компонентов в крови достигается через 3 часа для метаболита и 1,5 часа для валсартана.

Если комплексное средство применяется курсом, суточная доза которого делится на два приёма, то концентрация действующих компонентов в крови достигается спустя трое суток.

Стоит отметить, что приём комплексного средства во время еды не влияет на всасывание метаболитов сакубитрила и валсартана, следовательно, эффективность терапевтического действия не изменяется.

Распределение

Комплексный препарат соединяется с белками в плазме крови на 94-97%. В ходе сравнения плазмы крови и спинномозговой жидкости выяснено, что действующий метаболит сакубитрила в сравнительно малом значении проходит через гематоэнцефалический барьер. Это значение равняется приблизительно 0,28%. При том кажущийся Vd комплексного лекарственного вещества равняется 107-157 л.

Свойства метаболизма

Сакубитрил под воздействие ферментных соединений в весьма короткие сроки преобразуется в действующий метаболит, после чего с ним больше не происходит существенных изменений. Второе же вещество, валсартан, метаболизируется в малой степени. В плазме обнаруживается до 20% его метаболитов, в том числе незначительное количество менее 10% гидроксильного метаболита.

Исходя из того, что оба компонента в незначительной степени метаболизируются под воздействием изофермента цитохрома CYP450, фармакокинетические показания при одновременном приеме соответствующих препаратов маловероятны.

Степень выведения

В результате употребления 52-68% сакубитрила в виде активного метаболита и более 13% валсартана совместно с его метаболитами выводят почки. 37-48% активных метаболитов сакубитрила и 86% метаболитов валсартана выводятся при помощи кишечника. Период полувыведения из плазмы крови метаболитов сакубитрила и валсартана приблизительно равняется 10 часам.

Линейные и нелинейные показания

Фармакокинетические свойства действующих метаболитов сакубитрила и валсартана в ходе изученных диапазонов дозирования оказались линейными, изменяющимися пропорционально дозировке в рассматриваемом диапазоне (24-194 мг сакубитрила и 26-206 мг валсартана).

Показания к применению

Комплексное средство, сочетающее сакубитрил и валсартан, назначается в следующих случаях:

• При хронической сердечной-недостаточности второго, третьего и четвёртого класса;
• У больных при систолической дисфункции в целях снижения вероятности летального исхода и госпитализации от сердечно-сосудистого приступа;
• При повышенном кровяном давлении;
• При почечных заболеваниях;
• При других сердечных проблемах.

Повышенное АД – показание к назначению препарата

Противопоказание к использованию

Комплексное лекарственное средство не рекомендуется использовать в следующих случаях:

• При повышенной чувствительности к одному из компонентов или дополнительным веществам;
• При одновременном использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Не рекомендуется употреблять лекарство спустя 36 часов после прекращения использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента;
• При наличии ангионевротического отека, который последовал за применением ингибиторов АПФ или АРА второго типа;
• При использовании алискирена;
• Больным страдающим сахарным диабетом;
• При умеренном или тяжёлом снижении функции почек;
• При тяжёлых печеночных заболеваниях, билиарном циррозе и холестазе;

Тяжелые заболевания печени входят в число запретов к назначению препарата

• У больных, не достигших восемнадцатилетнего возраста, так как отсутствуют сведения, доказывающие эффективность и безопасность использования комплексного лекарственного средства;
• Во время беременности, во всех триместрах, её планировании и в период лактации;

В период кормления малыша грудью нужно пересмотреть терапию препаратом либо перейти на искусственное кормление

• При одновременном использовании лекарств, содержащих АРА второго типа, это обуславливается наличием в составе валсартана.

Методы использования и дозировка Сакубитрил + Валсартан

Использование комбинированного средства из сакубитрила и валсартана не зависит от приёма еды. Целевая или максимальная дневная доза комбинированного препарата составляет 200 мг два раза в день. Однако рекомендуемая начальная доза не превышает 100 мг два раза в день.

Пациентам, которые не использовали в терапевтических мероприятиях ингибиторы АПФ или АРА второго типа или же употребляли их в малых дозировках, курс лечения начинается с 50 мг два раза в сутки, с постепенным увеличением дозировки.

Увеличивать суточную дозировку необходимо один раз в три- четыре недели, в зависимости от переносимости лекарственного препарата, до достижения максимальной дозы в 200 мг два раза в день.

Как уже было сказано, средство стоит употреблять не ранее чем через 36 часов после прекращения использования препаратов, в состав которых входит АРА второго типа.

При возникновении проблем на фоне использования комплексного препарата (значительное снижение артериального давления, прекращение нормального функционирования почек и гиперкалиемия) стоит уменьшить употребляемую суточную дозу, произвести общую коррекцию дозировки.

Возможные побочные действия

Среди возможных побочных явлений отмечаются следующее:

• Развитие гиперкалиемии – довольно частое явление;
• Отрицательные реакции со стороны нервной системы. Наиболее характерна потеря ориентации, острая головная боль, вероятно развитие ортостатического головокружения;
• Отрицательные явления со стороны органов слуха. Наиболее частым проявлением считается вертиго;
• Одним из побочных действий считается резкое понижение артериального давления и ортостатическая гипотензия;
• Отрицательные проявления со стороны дыхательной системы;
• Развитие нарушений в органах желудочно-кишечного тракта;
• Возникновение аллергической реакции, ангионевротического отека;
• Сбои в работе почек и мочевыводящих путей;
• Повышенная утомляемость, астения.

Головные боли и головокружения чаще всего выступают в качестве побочных явлений после приема препарата

Передозировка

В случае передозировки развивается резкое снижение артериального давления, требующее медицинского вмешательства. Лечение симптоматическое: промывание желудка, введение раствора натрия хлорида, меры по поддержанию работы сердечно-сосудистой системы и почек.

Аналоги и стоимость

Возможный коммерческий аналог комплексного средства: Юперио, Валькасор, Итресто.

Инструкция к комплексному препарату напоминает о строгом соблюдении сроков годности и правил хранения, так как использование лекарства с истекшим сроком годности может привести к развитию серьёзных осложнений. Запрещается хранить средство в холодильнике и в доступных для детей и домашних животных месте.

Стоимость комплексного препарата начинается с 2000 и доходит до 3500 рублей.

Эта информация предоставлена в качестве познавательного материала и не является прямой инструкцией к использованию и самостоятельному назначению.

Больше информации о действующем веществе, механизме его воздействия на организм человека можно получить из предложенного видеоролика:

В некоторых случаях приобрести назначенный препарат нет возможности, но расстраиваться не стоит, так как всегда можно подобрать не менее эффективный аналог. В нашем случае речь пойдет о Вальсакоре:

Валсартан + Сакубитрил

Фармдействие

Комбинированное гипотензивное средство.

Подавляет активность неприлизина, который расщепляет натрийуретические пептиды. В результате происходит активация мембраносвязанных рецепторов, сопряженных с гуанилатциклазой, за счет чего увеличивается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Следовательно, увеличивается натрийурез, скорость клубочковой фильтрации и почечного кровотока.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина I . Дополняет действие сакубитрила: при повышении концентрации ангиотензина II в плазме крови после блокады валсартаном рецепторов АТ₁ происходит стимуляция незаблокированных рецепторов АТ₂, которые регулируют действие рецепторов АТ₁. В результате подавляется вазоконстрикция и секреция альдостерона. Снижает гипертрофию миокарда, не оказывает влияния на концентрацию триглицеридов, глюкозы, общего холестерина и мочевой кислоты.

Комплексное воздействие сакубитрила и валсартана приводит к снижению симпатической активности, оказывает антифибротическое и антигипертрофическое действие.

Фармакокинетика

После приема внутрь натощак до 60 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 часа. Связь с белками плазмы составляет 94 %.

Метаболизм в печени до активного метаболита LBQ657.

Период полувыведения сакубитрила составляет 1,5 часа, метаболита LBQ657 – 11,5 часов. Элиминация почками и с фекалиями, большей частью в виде метаболита LBQ657.

После приема внутрь до 23 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Связь с белками плазмы составляет 94-97 %.

Метаболизм в печени.

Период полувыведения составляет 9 часов. Элиминация с фекалиями (70 %) и почками (30 %).

Показания

Противопоказания

Дозирование

Внутрь, по 80 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности возможно повышение дозы до 160 мг в сутки.

Высшая суточная доза: 320 мг.

Высшая разовая доза: 160 мг.

Побочные эффекты

Центральная и периферическая нервная система : головокружение, головная боль, общая слабость.

Система кроветворения : уменьшение гематокрита и гемоглобина, нейтропения.

Дыхательная система : кашель.

Сердечно-сосудистая система : постуральная гипотензия, гиперкалиемия, постуральное головокружение.

Пищеварительная система : тошнота, диарея, гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции : зуд, сыпь, васкулит.

Органы чувств : вертиго.

Мочевыделительная система : нарушения функции почек.

Взаимодействие

Особые указания

Гипокалиемия, гипонатриемия, реноваскулярная гипертензия, почечная недостаточность, пожилой возраст.

Беременность и лактация

Рекомендации по FDA – категория D . Противопоказан при беременности и в период лактации.

Передозировка

Особые указания

Во время лечения пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При приеме препарата не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.

Валсартан + Сакубитрил

Фармдействие

Комбинированное гипотензивное средство.

Подавляет активность неприлизина, который расщепляет натрийуретические пептиды. В результате происходит активация мембраносвязанных рецепторов, сопряженных с гуанилатциклазой, за счет чего увеличивается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Следовательно, увеличивается натрийурез, скорость клубочковой фильтрации и почечного кровотока.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина I . Дополняет действие сакубитрила: при повышении концентрации ангиотензина II в плазме крови после блокады валсартаном рецепторов АТ₁ происходит стимуляция незаблокированных рецепторов АТ₂, которые регулируют действие рецепторов АТ₁. В результате подавляется вазоконстрикция и секреция альдостерона. Снижает гипертрофию миокарда, не оказывает влияния на концентрацию триглицеридов, глюкозы, общего холестерина и мочевой кислоты.

Комплексное воздействие сакубитрила и валсартана приводит к снижению симпатической активности, оказывает антифибротическое и антигипертрофическое действие.

Фармакокинетика

После приема внутрь натощак до 60 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 часа. Связь с белками плазмы составляет 94 %.

Метаболизм в печени до активного метаболита LBQ657.

Период полувыведения сакубитрила составляет 1,5 часа, метаболита LBQ657 – 11,5 часов. Элиминация почками и с фекалиями, большей частью в виде метаболита LBQ657.

После приема внутрь до 23 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Связь с белками плазмы составляет 94-97 %.

Метаболизм в печени.

Период полувыведения составляет 9 часов. Элиминация с фекалиями (70 %) и почками (30 %).

Показания

Противопоказания

Дозирование

Внутрь, по 80 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности возможно повышение дозы до 160 мг в сутки.

Высшая суточная доза: 320 мг.

Высшая разовая доза: 160 мг.

Побочные эффекты

Центральная и периферическая нервная система : головокружение, головная боль, общая слабость.

Система кроветворения : уменьшение гематокрита и гемоглобина, нейтропения.

Дыхательная система : кашель.

Сердечно-сосудистая система : постуральная гипотензия, гиперкалиемия, постуральное головокружение.

Пищеварительная система : тошнота, диарея, гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции : зуд, сыпь, васкулит.

Органы чувств : вертиго.

Мочевыделительная система : нарушения функции почек.

Взаимодействие

Особые указания

Гипокалиемия, гипонатриемия, реноваскулярная гипертензия, почечная недостаточность, пожилой возраст.

Беременность и лактация

Рекомендации по FDA – категория D . Противопоказан при беременности и в период лактации.

Передозировка

Особые указания

Во время лечения пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При приеме препарата не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.

Сакубитрил/валсартан (LCZ696, энтресто, юперио) – новый комбинированный препарат для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка

Сакубитрил/валсартан (LCZ696, энтресто, юперио) – новый комбинированный препарат для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка.

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №40 Курортного района» (СПб ГБУЗ «Городская больница №40»)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

В течение почти 25 лет после получения результатов двух рандомизированных клинических исследований, которые показали, что за счет приема эналаприла /1, 2/, снижается риск смерти больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) использовалось в качестве базовой терапии у таких пациентов.

Прием эналаприла у больных со слабо или умеренно выраженными клиническими проявлениями СН приводил к снижению относительного риска смерти на 16% /2/. Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на смертность было не столь однозначным /3, 4/. Поэтому использование препаратов этого класса в первую очередь рекомендовали больным, у которых прием ингибиторов АПФ обусловливал развитие неприемлемых побочных эффектов (в основном кашля).

В 2016 году в России был зарегистрирован новый комбинированный препарат Юперио (Энтресто), который выпускается итальяской компанией «Novartis Pharma» (Италия), продемонстрировавший в ходе клинических исследований очень высокую эффективность. Препарат представляет собой комплекс двух активных ингредиентов: антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II) – валсартана и ингибитора фермента неприлизина (нейтральной эндопептидазы), вырабатываемого эндотелием сосудов – сакубитрила. Действие комплекса опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активным метаболитом сакубитрила (LBQ657) активности неприлизина и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения занимают важное место в патогенезе ХСН. Одним из важнейших патогенетических механизмов ХСН является нарушение насосной функции сердца, вызывающее активацию ряда нейрогуморальных систем, среди которых особое значение придается симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой системам, альдостерону, вазопрессину и натрийуретическим пептидам (natriuretic peptides, NUP). Неприлизин разрушает несколько эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретический пептид, брадикинин, адреномедуллин и др., которые играют важную роль в патогенезе ХСН /5-7/.

Основные нейрогуморальные медиаторы при СН делят на вазодилатирующие: оксид азота, NUPы, простагландины, адреномедуллин, и вазоконстрикторные: ангиотензин II, альдостерон, адреналин, вазопрессин, эндотелин-1. Причем в перечисленном перечне большое место занимают вещества пептидной природы, которые включены в ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и играют важнейшую роль в патогенезе ХСН.

Наиболее важным эффекторным пептидом РААС является пептид Ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I под действием АПФ, отщепляющего в пептиде две последние C-концевые аминокислоты. Ангиотензин II обладает сосудосуживающей активностью и увеличивает синтез альдостерона, вызывает вазоконстрикцию, способствует симпатической трансмиссии, а также задержке солей и воды в почках. Эффекты ангиотензина II включают гипертрофию левого желудочка сердца и структурные изменения сосудистой сети, сердца и почек (например, формирование неоинтимы, постинфарктное ремоделирование, нефросклероз). Система ангиотензина является основной мишенью для гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ, снижающих уровень ангиотензина II и антагонистов ангиотензин II – AT1 рецепторов /8/. Следует отметить, что активный ингредиент препарата эналаприл имеет пептидную структуру. Это – (S)-1-[N-[1-(Этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин в виде фармацевтически пригодной малеатной соли.

К семейству натрийуретических пептидов (NUP) относят группу пептидов, несколько отличающихся по первичной структуре и содержащих циклическую часть, образованную аминокислотными остатками цистеина. Среди натрийуретических пептидов – ANP (атриальный натрийуретический пептид), BNP (мозговой натрийуретический пептид), CNP (С-натрийуретический пептиды) и DNP (dendroaspis natriuretic peptide-D) /9/. Высвобождение ANP и BNP происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках. Основные эффекты NUP следующие: они повышают натрийурез и диурез, вызывают вазодилатацию, снижают пред – и постнагрузку на сердце и АД, подавляют секрецию ренина и альдостерона. NUPы снижают также стимулирующее влияние ангиотензина II на высвобождение альдостерона, подавляют синтез и высвобождение эндотелина, тормозят рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, снижают симпатическую активность, прямо ингибируют пролиферацию кардиальных фибробластов. Посредством С-пептида осуществляется регулирование сосудистого тонуса и угнетается пролиферация гладкомышечных клеток. DNP обладает также вазодилатирующими и диуретическими свойствами. Деградация NUPов осуществляется именно ферментом неприлизином, наибольшее количество которого определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона.

Пептид брадикинин играет важную роль в повышении проницаемости микрососудов, медиации боли и воспаления, Именно он повышает проницаемость сосудов, вызывая «размыкание» краев их эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления. Действием брадикинина и ацетилхолина обусловлено в основном снижение артериального давления. Действие пептида в кровяном русле происходит через его влияние на секрецию пролактина, окиси азота и эндотелиального гиперполяризующего фактора /10,11/.

Эндотелин -1 представляет собой 21-членный полипептид, структура которого содержит два внутримолекулярных цикла, образованных остатками цистеина. Пептид рассматривают как маркер и предиктор тяжести и исхода ИБС, в частности острого ИМ, нарушений ритма сердца, легочной и системной гипертензии, атеросклеротического повреждения сосудов, специфических сосудистых нарушений (например, рестеноз после коронарной ангиопластики). Считают, что он также причастен и к несердечной патологии – такой как послеродовые сосудистые осложнения, поражение почек (гломерулонефрит), ишемические повреждения мозга, сахарный диабет и т. д. /12/.

Адреномедуллин – 52-членный, содержащий дисульфидную связь пептид, относится к семейству пептидов, связанных с геном кальцитонина. Основными биологическими свойствами адреномодуллина являются вазодилатация, диуретический и натрийуретический эффекты, положительный инотропный эффект, ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток, индукция ангиогенеза, ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, подавление образования альдостерона, противовоспалительное действие и антиоксидантная активность. Пептид увеличивает контрактильность миокарда через цАМФ-независимые механизмы, подтверждая, что именно он является эндогенным инотропным пептидом при ХСН /13,14/.

В норме неприлизин способствует деградации ряда вазоактивных веществ, активность которых снижает нагрузку на сердце. Сакубитрил ингибирует функцию неприлизина, что приводит к регулированию концентрации веществ, которые обусловлавливают активацию нервной и гормональной систем и участвуют в развитии вазоконстрикции, задержке натрия и патологическом ремоделировании сердца /15, 16/.

Еще в ранее проведенных исследованиях в экспериментальных моделях на животных было показано, что сочетанное подавление РААС с помощью ингибиторов АПФ и неприлизина было более эффективным, чем их изолированное подавление, но в ходе выполнения клинических исследований применение препарата омаптрилата, сочетавшего ингибиторы АПФ и неприлизина, сопровождалось развитием тяжелого ангионевротического отека /17, 18/.

Для минимизации риска развития тяжелого ангионевротического отека у больных с артериальной гипертонией или СН с сохраненной ФВ ЛЖ был разработан новый комбинированный препарат LCZ696 (юперио, энтресто), состоящий из ингибитора неприлизина – сакубитрила (AHU377) и БРА – валсартана /19,20 /. Применение этого препарата приводило к более выраженному влиянию на гемодинамику, а также на активность нервных и гормональных систем по сравнению с изолированным приемом БРА /21, 22/.

Роль и «место» LCZ696 в регуляции «ренин-ангиотензин-альдостероновой системы» схематично изображено на рисунке.

LCZ696 является первым препаратом нового класса, называемым ингибиторами ангиотензин-неприлизин рецепторов (AngiotensinReceptorNeprilysinInhibitors — ARNI), которые действуют разными способами на нейрогормональные системы сердца. Он воздействует на защитную нейрогормональную систему сердца и подавляет негативные эффекты сверхактивной системы регуляции «ренин-ангиотензин-альдостерон». Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с СН обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких, например, как натрийуретические пептиды), что опосредовано действием сакубитрила, с одновременным подавлением валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.

Клиническая эффективность сакубитрила/валсартана была показана в рандомизированном исследовании, в ходе которого препарат сравнивался с классическим ингибитором АПФ – эналаприлом /23/. Клинический эксперимент проводился на базе 1043 клинических центров в 47 странах. Суммарное количество пациентов составляло 10 521 человек. Спустя 27 месяцев исследование было преждевременно прекращено ввиду ошеломительного преимущества комбинации сакубитрил/валсартан.

Применение препарата LCZ696, блокирующего рецепторы ангиотензина II и ингибирующего неприлизин, по сравнению с изолированным приемом ингибитора АПФ приводит к снижению риска смерти и госпитализаций по поводу утяжеления СН. В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой СН (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечнососудистой патологии или госпитализации в связи с острой СН составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект был отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Надежные клинические данные подтвердили вывод о том, что сочетанное применение ингибитора рецепторов ангиотензина и неприлизина у больных с ХСН имеет преимущество перед изолированным подавлением активности ренинангиотензиновой системы.

На российском рынке препарат LCZ696 зарегистрирован под торговым названием «Юперио» в трех дозировках (Валсартан+Сакубитрил): 50 мг, 100 мг и 200 мг.

Основным назначением препарата Валсартан+Сакубитрил является лечение ХСН (II-IV класса по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса. Рекомендуемая начальная доза составляет одну таблетку препарата 100 мг два раза в день. Если пациент переносит эту дозу, доза может быть удвоена через 2-4 недели, то есть составить 400 мг – два раза в день по таблетке в 200 мг.

Противопоказаниями для применения препарата ЮПЕРИО являются:

ü повышенная чувствительность к активным веществам или к другим наполнителям препарата;

ü одновременное применение ингибиторов АПФ. Юперио можно принимать только в том случае, если прошло более 36 часов после прекращения лечения другими ингибиторами АПФ;

ü наследственный или идиопатический ангионевротический отек

ü совместное применение с алискирен-содержащих препаратов у больных сахарным диабетом;